基于分子模拟技术筛选具有潜在治疗非小细胞肺癌的ROS1激酶抑制化合物

目的基于分子模拟技术筛选具有潜在治疗非小细胞肺癌的ROS1激酶抑制化合物。方法本研究构建了肉瘤致癌因子ROS1受体及其抑制剂之间的药效团模型,通过化合物数据库筛选、分子对接、分子动力学模拟等方法,找到一种具有抑制ROS1功能的先导化合物,最后对该抑制剂的先导化合物与受体蛋白结合作用的模式进行了分析。结果筛选得到的75号化合物在与ROS1蛋白的分子动力学模拟过程中,显示出了比较稳定的相互作用。结论75号化合物可以作为潜在的抑制ROS1的先导化合物。

靶向ROS1酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究进展

目的综述c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1,ROS1)酪氨酸激酶的结构和功能及其抑制剂的研究进展。方法查阅近年来国内外相关文献47篇,对其进行归纳总结和分析。结果 ROS1作为一个关键的跨膜受体蛋白酪氨酸激酶,控制细胞凋亡、生存、分化及增殖等多个细胞进程,对多种恶性肿瘤的治疗有重要作用,因此,开发ROS1抑制剂具有重要的价值。2015年4月,克唑替尼(crizotinib)被美国FDA授予突破性药物资格,用于ROS1阳性非小细胞肺癌的潜在治疗;随后2-氨基嘧啶类、4-芳氨基喹啉类等化合物相继被报道具有较强的ROS1激酶抑制活性,此外,一些选择性ROS1抑制剂(如化合物12)也被开发出来。结论尽管目前对ROS1选择性抑制剂研究较少,但ROS1抑制剂仍具有良好的开发前景。

ROS1蛋白酪氨酸激酶抑制剂对卵巢癌移植瘤裸鼠的治疗作用及机制

目的探究ROS1蛋白酪氨酸激酶抑制剂对卵巢癌移植瘤裸鼠的治疗作用及机制。方法12只无特定病原体级5~7周龄的雌性无胸腺裸鼠采用腹腔注射人卵巢癌细胞建立移植瘤模型,成模后根据随机数字表法分为两组:模型组和实验组,分别用50 mg/kg PF-2341066和等量0.9%氯化钠溶液进行灌胃,治疗持续35 d后,分析肿瘤负荷以确定肿瘤总重量和转移数目。人卵巢癌Hey A8、SKOV3和Ca OV3细胞系分别采用浓度为0、0.025、0.05、0.10、1.00μmol/L的PF-2341066干预。蛋白质印迹法检测干预24 h后细胞中c-Met、Akt和Erk蛋白及其磷酸化蛋白相对表达量。以最佳作用剂量PF-2341066干预细胞,干预48 h后,通过用荧光分光光度计测量荧光强度量化黏附细胞的数量。分别干预24、48和72 h后,使用Cy Quant细胞增殖测定试剂盒测量卵巢癌细胞的增殖。结果与模型组小鼠相比,治疗组小鼠转移灶的数量和肿瘤总重量明显降低,存活时间显著延长,差异均有统计学意义(P<0.05)。不同浓度PF-2341066干预后,c-Met、Akt和Erk蛋白及其磷酸化蛋白相对表达量差异均有统计学意义(P<0.05),其大体趋势表现为随着PF-2341066浓度增加,c-Met蛋白及其磷酸化蛋白相对表达量显著降低,Akt和Erk蛋白及其磷酸化蛋白相对表达量显著增加,差异均有统计学意义(P<0.05)。择0.05μmol/L为最佳剂量进行干预,干预24 h后,SKOV3和Hey A8细胞系中Ⅰ型胶原蛋白、纤维连接蛋白和玻连蛋白表达均显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。干预72h,SKOV3和Hey A8细胞细胞增殖能力显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论PF-2341066在卵巢癌转移的体内模型中通过抑制c-Met、Akt和Erk蛋白及其磷酸化蛋白表达,从而抑制肿瘤黏附和增殖并延长移植瘤小鼠生存时间,因此可能是治疗卵巢癌患者的良好候选药物。

肺癌重症呼吸衰竭ALK抑制剂耐药的基因检测分析

目的分析非小细胞肺癌重症呼吸衰竭患者接受间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂治疗后出现耐药的基因情况。方法选取14例接受克唑替尼治疗后出现继发性耐药的非小细胞肺癌重症呼吸衰竭患者,均为ROS1融合基因阳性。采用NGS技术分别对7例外周血样本(提取血浆游离循环肿瘤DNA)、3例胸水样本(提取DNA)及4例组织切片样本(提取DNA)进行基因检测,对其基因突变情况进行分析。结果14例耐药患者中共发现51个基因改变,平均每个患者约出现3.6个基因改变,错义突变(53.0%)及基因融合(25.0%)为最常见的基因突变类型;92.9%的耐药患者存在原基因改变,其中ROS1基因获得性突变阳性患者中,4例患者出现G2032R点基因突变(28.6%),2例患者出现TP53点突变(14.3%),TERT、NEF2L2、PTPRD、OR5L2等罕见驱动基因及K-RAS、EGFR、KIT、BRAF、PIK3CA等常见驱动基因突变在ROS1基因获得性突变阴性患者中发现,14.3%的患者出现信号旁路激活通道CDKN2A基因突变。结论ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌重症呼吸衰竭耐药发生机制相对复杂,可能与信号旁路通道的激活、罕见基因突变及获得性ROS1基因点改变等多种基因突变相关。

非小细胞肺癌的全新靶点ROS1融合基因

自肺癌领域首个分子靶向药物吉非替尼上市以来，随着对肿瘤基因组学研究的不断深入，靶向药物因其低毒、高效、便于给药的临床特点，已逐渐成为治疗非小细胞肺癌（non-small cell．1ung cancer，NSCLC）的重要选择之一。