窄治疗指数药物的生物等效性评价进展

近年来窄治疗指数类药物的生物等效性评价备受关注,关于窄治疗指数药物生物等效性如何评价,一些要点问题尚存很大的争议。目前国内尚无相关指导原则,本文分析和介绍了窄治疗指数类药物生物等效性研究的困难及主要解决方法,参考国内外法规、指导原则及相关文献,对窄治疗窗药物生物等效性评价及参比制剂校正的平均生物等效性(RSABE)方法展开介绍,以期对我国窄治疗指数类药物的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。

硫酸氨基葡萄糖胶囊在中国健康人体内的生物等效性试验

目的:评价空腹单剂量口服硫酸氨基葡萄糖胶囊受试制剂与参比制剂在中国健康人体中的生物等效性。方法:本研究采用随机、开放、单剂量、三周期、部分重复、三交叉试验设计,共入组健康男性和女性30例,单剂量空腹口服受试制剂和参比制剂硫酸氨基葡萄糖胶囊0.25 g。采用LC-MS/MS测定给药后血浆氨基葡萄糖药物浓度。使用WinNonlin 6.3软件计算非房室模型药动学(PK)参数,采用参比制剂标度的平均生物等效性(RSABE)方法,使用SAS企业版7.1版软件进行等效性评价。结果:经基线校正后的受试制剂和参比制剂中氨基葡萄糖Cmax分别为(585.0±282.2)和(641.0±293.6) ng·mL^(-1),Tmax分别为1.5 h(0.5,5.0 h)和1.5 h(0.5,5.0 h),t1/2分别为(1.8±1.4)和(1.5±0.5) h,AUC0~t分别为(2 089.2±749.5)和(2 298.2±928.4) ng·h·mL^(-1),AUC0~∞分别为(2 095.3±749.7)和(2 303.1±929.0) ng·h·mL^(-1)。受试制剂和参比制剂的AUC0~t,AUC0~∞和Cmax的几何均数比值(受试制剂/参比制剂)的90%置信区间介于拓宽的等效范围74.9%~133.6%和70.1%~142.7%,同时介于未拓宽的等效范围80.0%~125.0%。结论:硫酸氨基葡萄糖胶囊受试制剂与参比制剂在空腹服用的情况下生物等效。

他克莫司胶囊在健康人体内药动学一致性的预评估

目的:建立人全血中他克莫司浓度的LC-MS/MS测定法,并用于他克莫司胶囊受试或参比药物在中国健康男性中单剂量空腹给药的一致性预评估。方法:采用单剂量给药,四周期、双序列、完全重复交叉、参比药物校正的平均生物等效性实验(RSABE)设计,12名健康受试者单剂量交叉口服1 mg他克莫司胶囊受试或参比药物后,0~120 h内间隔取血,对全血提取富集后测定他克莫司血药浓度,用WinNonlin7.0软件计算药动学参数并进行一致性预评估。结果:2次服用参比药物后主要药动学参数Cmax、AUC0-τ、AUC0-∞个体内标准差均>0.294,用RSABE的判断标准,参比药物与受试药物主要药代动力学参数Cmax、AUC0-τ、AUC0-∞的单侧95%置信区间上限(critbound)≤0,几何均数比值(GMR)点估计值(pointest)不超过0.80~1.25。故可以判定他克莫司胶囊受试与参比药物具有生物等效应。结论:建立的LC-MS/MS法准确灵敏度高,可用于他克莫司胶囊的药代动力学研究和临床一致性的评价。