RUNX1突变在髓系肿瘤中的研究进展

随着近年来基因测序技术的发展,在骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病等髓系肿瘤中发现了RUNX1(Runt-related transcription factor 1)突变。RUNX1是具有高度保守序列的转录因子家族RUNX的一员,在正常造血细胞的形成和干细胞的增殖中发挥重要作用。近年研究结果表明,伴该突变的髓系肿瘤通常具有较短的总生存期(overall survival,OS)。因此,通过靶向抑制该基因的突变从而提高患者预后水平成为了研究热点。作者现就RUNX1分子结构、突变特点以及与髓系肿瘤的临床相关性作一综述。

RUNX1突变对急性髓系白血病预后的临床意义

通过对RUNX1突变的持续监测,全面评估RUNX1突变对AML患者预后的影响,并提出改善其预后的方案。方法 回顾性分析2016年10月至2017年9月苏州大学附属第一医院确诊的47例RUNX1突变阳性AML患者的临床资料,比较RUNX1突变转阴的时间点及治疗方案对于患者总体生存率的影响。结果 首次诱导缓解后、2-3疗程化疗后和造血干细胞移植(HSCT)后转RUNX1转阴患者的生存期分别为21.5,11.7月,和22.8月;而突变持续阳性患者的生存期为5.3月。HSCT对总体生存率(OS)有显著的有利影响(P <0.001)。结论 RUNX1突变可用于评估AML的治疗反应和预后,而且RUNX1突变转阴越早,OS越高。同时RUNX1突变阳性患者在OS方面受益于HSCT。

急性髓系白血病中RUNX1突变基因相关预后模型的构建

目的:寻找RUNX1突变型急性髓系白血病(AML)和未突变型AML的差异基因并用来构建预后模型。方法:从RUNX1突变组与未突变组中筛选AML中的差异基因,通过单因素Cox对差异基因进行筛选并构建多因素Cox回归预测模型。根据模型得到病人的风险评分并通过生存曲线和ROC曲线予以评估。结果:从RUNX1突变组与未突变组中筛选得到89个差异基因,其中30个基因上调,59个基因下调。全部的差异基因通过单因素Cox回归筛选,得到38个基因构建多因素Cox回归模型。基于双向逐步回归法进一步筛选得到10个基因,包括BIK、APP、MLLT3、C10orf10、PLXNC1、FHL1、CST3、TGLL1、HOXA5、KIAAO125,使用该10个基因构建预后基因模型,风险评分公式为:风险评分=-0.100×(BIK)+0.215×(APP)+-0.232×(MLLT3)+0.112×(C10orf10)+0.160×(PLXNC1)+0.113×(FHL1)+-0.167×(CST3)+-0.152×(IGLL1)+0.164×(HOXA5)+0.084×(KIAA0125);其中BIK、MLLT3、CST3和IGLL1的风险比小于1,而其他6个基因的风险比大于1。生存分析结果表明高风险评分组的总体生存率明显低于低风险评分组(P<0.01)。ROC曲线对未来1、3和5年的总体生存率预测的AUC分别为0.709、0.769和0.771。结论:成功构建突变型AML差异基因预后模型,其中BIK、MLLT3、CST3和IGLL1可能是AML预后保护因素,APP、C10orf10、PLXNC1、FHL1、HOXA5和KIAAO125可能是AML预后的危险因素。

伴ETV6-ABL1融合基因重排和RUNX1突变的骨髓增殖性肿瘤1例并文献复习

目的探讨伴ETV6-ABL1融合基因重排和Runt相关的转录因子1(RUNX1)突变骨髓增殖性肿瘤(MPN)患者的临床特征、治疗及预后。方法回顾性分析该院收治的1例同时伴有ETV6-ABL1融合基因重排和RUNX1突变的MPN患者临床资料,应用常规细胞遗传学方法、多重巢式逆转录PCR(RT-multiplex nested PCR)进行遗传学分析;高通量测序技术、血液肿瘤全外显子检测基因突变,并以“ETV6-ABL1”“myeloproliferative neoplasm”“RUNX1 mutation”为检索词,检索PubMed数据库进行文献复习。结果患者为中年男性,临床表现主要为腹胀不适;体格检查显示巨脾;外周血白细胞明显升高,嗜酸性粒细胞增多;骨髓穿刺及活检显示骨髓增生活跃,嗜酸性粒细胞比例增高;染色体核型分析为46,XY,t(9;12)(q34;p13)[14]/46,XY[6];RT-multiplex nested PCR筛查显示ETV6-ABL1融合基因阳性;基因检测提示RUNX1 c720_733del(p.his242 AlafsTer14,NM_001754.4)移码突变;血液肿瘤全外显子检测显示RUNX1突变,为体细胞突变;颈部淋巴结穿刺病理及免疫组织化学显示髓系肉瘤;达沙替尼(100 mg/d)联合IA方案(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)化疗,化疗后行异基因造血干细胞移植,移植后继续口服达沙替尼治疗,后续多次测ETV6-ABL1融合基因阴性。文献检索共报道21例伴ETV6-ABL融合基因阳性MPN患者,早期加用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可延长生存,4例伴淋巴结受累患者中3例死亡。结论伴ETV6-ABL1融合基因的MPN患者具有特殊的临床及遗传学特征,分子遗传学检查有助于早期诊断,治疗应及时加用TKI,但合并RUNX1突变者TKI疗效有限、预后差,异基因造血干细胞移植可能改善患者预后。

骨髓增生异常综合症患者RUNX1基因突变分析

目的:探讨骨髓增生异常综合症(MDS)患者中RUNX1基因突变情况,以及与其他基因突变和部分临床参数间的相关性。方法:采用基因组DNA-PCR扩增产物直接测序法检测170例MDS患者中RUNX1、DNMT3A、TET2、IDH1/2、NPM1、FLT3-ITD、C-KIT突变情况。结果:170例患者中RUNX1基因突变检测率为13.5%(23/170),其他基因突变率依次为:TET2(11.2%,19/170)、DNMT3A(9.4%,16/170)、NPM1(8.2%,14/170)、IDH2(4.1%,7/170)、FLT3-ITD(2.9%,5/170)、IDH1(1.7%,3/170)、c-KIT(0.58%,1/170)。最常见的RUNX1突变共存基因为TET2(5/23)。RUNX1突变组与未突变组患者相比,具有更高的外周白细胞水平及更低的血小板水平,差异均具有统计学意义(P<0.05);但在中位年龄、MDS亚型、染色体核型、血红蛋白水平等方面2组间均无统计学差异。对17例RUNX1突变患者及111例未突变患者进行了有效随访,其中8例RUNX1突变的MDS患者进展为急性髓系白血病(AML),白血病转化率为47.05%(8/17),13例RUNX1未突变的MDS患者进展为AML,白血病转化率为11.7%(13/111),差异有统计学意义(P=0.001)。结论:RUNX1突变在MDS患者中有较高的发生率,伴有该突变的MDS患者具有更高白细胞水平、更低的血小板水平、更高的骨髓原始细胞比例及白血病转化率。

伴RUNX1突变髓系肿瘤42例临床特征和疗效分析

目的研究伴RUNX1突变髓系肿瘤的临床特征和异基因造血干细胞移植(all0-HSCT)的疗效。方法回顾性分析2014年7月至2018年4月在苏州大学附属第一医院行二代测序检出RUNX1基因突变的42例髓系肿瘤患者的临床资料。结果全部42例伴RUNX1突变髓系肿瘤患者中,男27例,女15例,中位年龄43.5(16~68)岁,急性髓系白血病(AML)30例,骨髓增生异常综合征(MDS)12例。共突变基因中频率最高的是FLT3(26.2%,11,42),携带FLT3共突变基因的均为AML患者(P=0.014)。而MDs患者中最常见的共突变为ASXL1(25%,3/12)。allo-HSCT组(31例)1年总生存(OS)、无病生存(DFS)率分别为(70.6±9.0)%、(61.0±9.4)%,化疗组(11例)1年OS、DFS率分别为(34.4±16.7)%、(22.4±15.3)%,两组OS、DFS率差异有统计学意义(χ2=4.843,P=0.036;χ2=4.320,P=0.047)。单因素分析提示移植年龄>45岁为影响患者OS及DFS的预后不良因素[HR=4.819(95%CI145~20.283),P=0.032;HR=5.945(95%CI1.715~20.604),P=0.005],染色体核型复杂异常为影响OS的预后不良因素[HR=5.572(95%CI1.104~28.113),P=0.038]。结论allo-HSCT可以改善伴RUNX1突变髓系肿瘤患者预后,移植年龄>45岁、染色体核型复杂异常是影响allo-HSCT疗效的不良预后因素。

胚系来源RUNX1新突变致家族性血小板疾病一家系研究

目的:探讨伴胚系来源Runt相关转录因子(RUNX)1突变的家族性血小板疾病(FPD)的临床及生物学特征。方法:对2016年2月至2021年12月在武汉市第一医院血液内科就诊的伴RUNX1突变的骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)患者临床资料进行回顾性分析,筛选伴胚系来源RUNX1突变的FPD患者,对其进行家系分析、体细胞基因检测和胚系基因验证,分析其临床表现、生物学演变等并应用生物信息学软件评估胚系突变位点的致病性,预测基因突变对蛋白功能的影响。结果:34例携带RUNX1突变的MDS/AML患者中,有3例患者携带胚系来源RUNX1突变。其中1个确诊的FPD家系携带RUNX1 c.562A>C和RUNX1 c.1415T>C突变。该基因变异为先证者父系来源,应用生物信息学软件分析显示,其2个突变位点分别引起变异型RUNX1基因(AML-1G型)上第188、472位氨基酸的改变,这2个位点在不同物种之间高度保守,可能导致蛋白结构不稳定,进而影响蛋白功能,评价为很可能具有致病性。携带父系来源RUNX1突变的9例成员中,2例进展至AML死亡;1例表现为AML,接受造血干细胞移植后无病存活;4例表现为轻中度血小板减少,2例无血小板减少。在先证者及其儿子的疾病发展过程中,先后出现RUNX1、NRAS和/或CEBPA、KIT等基因突变,肿瘤细胞在免疫表型上表现为CD7的表达逐渐增强;4例仅表现为血小板减少的成员未检测出肿瘤相关热点基因变异,至随访截止均存活。结论:RUNX1相关FPD(RUNX1-FPD)临床罕见,RUNX1 c.562A>C和c.1415T>C突变可能是导致本家系发生RUNX1-FPD的致病基因,获得性突变可促使其发生恶性转化。对RUNX1-FPD家系成员需定期监测疾病生物学演变,必要时早期干预治疗。

慢性中性粒细胞白血病一例报告并文献复习

慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia,CNL)是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN),主要表现为持续的中性粒细胞增多,肝脾肿大,骨髓粒系增生而不伴有明显的发育异常,费城(Ph)染色体阴性,老年人多见。临床上患者多因血常规示白细胞增高就诊。主要症状包括乏力、食欲减退、盗汗、骨痛、紫癜和体质量减轻等。