The effect of prostaglandin E_1 on recovery of early renal graft functions after transplantation

Objective To investigate the effect of prostaglandin E1 (PGE1) on recovery of early renal graft functions after transplantation. Methods One hundred and seven patients after renal transplantation were allocated in the treated group, and treated by conventional treatment with injection of 10 μg prostaglandin E1 additionally twice a day for 14 days. And eighty-eight patients who received conventional treatment alone after renal transplantation at the corresponding period were allocated in the control group. Indexes of the two groups, including incidence of delayed graft function and acute rejection reaction, volume of urine, serum certaintie (SCr), endogenous certainties clearance rate (CCr), the blood flow resistance in graft as well as blood viscosity (BV), and platelet aggregation rate (PAR), were determined. Results The urinary volume and endogenous certainties clearance rate of the treated group were significantly higher, but the level of SCr, incidence of renal function recovery retardation, BV, PAR and blood flow resistance in graft were significantly lower than those of the control group (P<0.05). The difference of incidence of acute rejection reaction between the two groups was insignificant (P>0.05). Conclusion Prostaglandin E1 can improve blood microcirculation and decrease the incidence of renal function recovery retardation. These effects are helpful for recovery of renal function after renal transplantation.

2023年国内肾移植文献盘点

肾移植手术在解决终末期肾病的问题上取得巨大成功,但在术后依然面临着一系列复杂而棘手的挑战,如感染、排斥反应、缺血-再灌注损伤和慢性移植肾失功等。随着科技发展,生物材料、基因测序等新兴技术的蓬勃发展,我国的研究者们在肾移植领域为解决这些问题展开了一系列引人瞩目的研究。2023年,我国肾移植研究不仅关注于解决上述挑战,更着眼于拓展新的技术和理念,推动肾移植事业走向更为辉煌的未来。本文将系统综述我国研究团队在2023年在肾移植领域取得的学术成果,涵盖基础与临床研究的前沿,以及新兴技术的应用,旨在以本土化视角,为肾移植领域的重大临床问题提供新的思路和策略,推动我国肾移植事业迈向更高峰。

肾移植术后BK病毒感染对移植肾功能影响的临床研究

目的分析肾移植受体术后BK病毒感染导致移植肾功能受损的情况。方法回顾性分析行同种异体肾移植术并定期规律接受BK病毒监测的210例受体临床资料,总结肾移植术后BK病毒尿症、病毒血症和BK病毒性肾病(BKVN)的发生情况,分析BK病毒感染对移植肾功能的影响及BK病毒清除后移植肾功能转归情况。结果 210例受体中,单纯病毒尿症受体46例,病毒血症合并病毒尿症受体46例,病理学活组织检查证实的BKVN受体7例。移植术后病毒血症受体的血清肌酐(Scr)水平分别与尿液、血液BK病毒载量呈线性相关(r=0.594、0.672,均为P<0.01)。病毒血症受体的血液BK病毒载量初次发现阳性时Scr水平即呈明显升高趋势,持续病毒血症状态时Scr水平会持续升高,经治疗血液病毒载量转阴后Scr水平略下降但仍明显高于病毒感染前水平,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。与基础水平比较,单纯病毒尿症受体病毒尿症阳性期间的Scr水平变化差异无统计学意义(均为P>0.05)。结论肾移植术后发生BK病毒血症时会对移植肾功能造成损伤,定期规律监测病毒感染很有必要,一旦发现血BK病毒阳性时应立即实施以降低免疫抑制强度为首选的临床干预治疗措施。

零点活检对活体肾移植术后受体肾功能的预测价值

目的探讨活体肾移植供肾零点活检对受体术后1年内移植肾功能的预测价值。方法 149例活体肾移植受者,根据是否同意活检和活检是否发现异常分为3组:未活检组(63例),活检正常组(58例)和活检异常组(28例)。受体术后平均随访8个月,比较3组间受体术后移植肾功能恢复情况。结果供肾零点活检异常率为33%,其中肾小管炎7例,肾小管萎缩5例,肾小球硬化8例,肾小球钙化3例,肾小球玻璃样变3例,肾间质炎7例,肾间质纤维化1例,系膜增生2例以及小动脉玻璃样变2例(部分病例有一种以上病理改变)。供者年龄与移植前零点活检异常相关(P<0.05)。从术后1个月之后至术后1年内,活检异常组各时间点受体血清肌酐均高于未活检组和活检正常组(均为P<0.05);术后3个月,活检异常组各时间点受体肾小球滤过率均低于未活检组和活检正常组(P<0.05),但术后1年内3组各随访时间点的血尿素氮比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后6个月内重复测量趋势分析显示,与活检正常组比较,活检异常组的血清肌酐和肾小球滤过率的变化趋势差异有统计学意义(均为P<0.05),活检异常组的血清肌酐与未活检组比较差异亦有统计学意义(P<0.05)。结论活体供肾零点活检结果对术后1年内特别是术后6个月内移植肾功能有预测价值,具有临床实用性。

尿微量蛋白联合检测对移植肾功能恢复的诊断价值

目的:观察肾移植术后移植肾的功能恢复情况以及肾小球和肾小管的损伤情况。方法:在BNP100特定蛋白分析仪上分别测定病人术前、术后1周、4周尿蛋白,在AEROSET全自动生化仪上测定病人术前、术后1周、4周血肌酐。结果:与术前相比,尿蛋白、血肌酐均有显著性差异,而术后1周和4周相比,尿蛋白有显著性差异,血肌酐则无明显差别。结论:尿微量蛋白联合检测比传统的血肌酐更能反应移植肾的功能恢复及肾小球和肾小管的损伤情况。

fMRI评价移植肾功能异常的研究进展

肾移植术后及时准确地评价移植肾功能受损至关重要,并发症的早期准确鉴别有助于及时干预及治疗,从而进一步提高移植肾的长期存活率。目前多种扩散成像、血氧水平依赖成像(BOLD)、动脉自旋标记(ASL)等功能MRI技术已用于评价移植肾功能,可以从肾脏水分子扩散、血氧水平及血流灌注微观角度等方面对肾功能进行评估。就多种功能MRI技术对移植肾功能的评价、肾移植术后并发症的鉴别作一综述,为临床诊断及治疗提供依据及思路。

慢性移植肾肾病中医辨证分型与移植肾功能的相关性分析

目的探讨慢性移植肾肾病（CAN）患者中医辨证分型与移植肾功能的相关性。方法按CAN的临床及病理诊断标准及慢性肾脏病（CKD）分期标准,选择CAN及CKDⅡ~Ⅴ期患者84例,所有患者均行中医辨证分型,同时检测血清肌酐（SCr）及估算肾小球滤过率（eGFR）。结果 CAN患者肺肾气虚证分期以Ⅱ~Ⅲ期为主,脾肾阳虚证82.1%的患者为CKDⅣ~Ⅴ期,气阴两虚证及肝肾阴虚证CKD分期以Ⅲ~Ⅳ期为主。CAN患者气阴两虚证、肝肾阴虚证及脾肾阳虚证SCr显著高于肺肾气虚证,eGFR水平显著低于肺肾气虚证;气阴两虚证及肝肾阴虚证SCr及eGFR水平差异无统计学意义;脾肾阳虚证SCr显著高于其他3型,eGFR水平显著低于其他3型。78.6%（66例）患者兼血瘀证,CKDⅡ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期患者中兼血瘀证分别为50%、70%、88%及90.5%。85.7%（72例）患者兼湿阻证,水湿证患者CKD分期以Ⅱ~Ⅲ期为主;湿热证患者以CKDⅢ~Ⅴ期为主,湿浊证患者以CKDⅣ~Ⅴ期为主。结论 CAN患者不同中医证型与移植肾功能损伤程度相关。

肾移植术后新合成HLA抗体对移植肾功能的影响

目的研究肾移植术后新合成人类白细胞抗原(HLA)抗体(denovo)对移植肾功能的影响。方法采用免疫荧光液相芯片技术检测54例肾移植术前HLA抗体阴性者术后新生的HLA抗体水平。抗体阳性者检测其特异性,并同时检测血清肌酐(SCr)水平,分析新合成HLA抗体对移植肾功能的影响。结果54例患者中,HLA抗体阳性13例(24.1%),其中Ⅰ类抗体阳性2例(3.7%),Ⅱ类抗体阳性9例(16.7%),Ⅰ类及Ⅱ类抗体均为阳性2例(3.7%)。HLA抗体阳性组血清SCr水平及SCr异常者的比例均高于阴性组(P<0.01)。HLA-Ⅱ类抗体水平升高者多伴有SCr水平升高。结论肾移植术后新合成HLA抗体会损害移植肾功能,以HLA-Ⅱ类抗体作用更明显;肾移植术后应监测HLA抗体的变化,对于抗体阳性者,应采取积极的治疗措施。

亲属活体肾移植受者术后新发代谢综合征对移植肾功能的影响

目的研究肾移植术后新发代谢综合征(metabolic syndrome,MS)对移植肾功能的影响。方法回顾性分析2012年8月1日至2014年8月1日郑州人民医院器官移植中心的120例亲属活体肾移植受者资料,分为MS组和非MS组,对患者术后3个月、6个月、1年、3年和5年的血肌酐值采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析,两组间比较采用t检验,肾移植术后MS的危险因素采用Logis⁃tic回归分析,P值小于0.05为差异有统计学意义。结果MS组和非MS组患者术后3个月,血肌酐水平分别为(110.5±27.4)μmol/L、(109.1±34.0)μmol/L,P>0.05,差异无统计学意义。MS组和非MS组患者术后6个月,血肌酐水平分别为(119.2±32.7)μmol/L、(107.4±24.9)μmol/L,P>0.05,差异无统计学意义。MS组和非MS组患者术后1年,血肌酐水平分别为(133.6±39.6)μmol/L、(106.2±19.2)μmol/L,P<0.05,差异具有统计学意义。MS组和非MS组患者术后3年,血肌酐水平分别为(230.8±221.6)μmol/L、(110.6±23.8)μmol/L,P<0.01,差异具有统计学意义。MS组和非MS组患者术后5年,血肌酐水平分别为(266.2±103.1)μmol/L、(113.6±26.4)μmol/L,P<0.01,差异具有统计学意义。肾移植术后MS的危险因素Logistic回归分析发现,其独立危险因素有高尿酸、高三酰甘油和低的高密度脂蛋白胆固醇。结论MS已经成为肾移植受者所面临的一个重要健康问题,需要加强健康教育和健康管理。

肾移植患者长期存活与MICA抗体相关性研究

目的探讨肾移植术后长期存活和肾功能正常患者与组织相容性复合物Ⅰ类链相关基因A(AMICA)抗体的关系。方法追踪1992年至2004年间在我院接受尸体肾移植的48例患者,采用MICA抗体流式筛查技术检测其近期(2009年7月)MICA抗体,在此期间其群体反应性抗体(PRA)均为阴性,且血肌酐和尿素氮均正常。此48例患者目前人/肾存活最长已达17年,最短也达5年以上。结果 48例肾移植术后PRA阴性、血肌酐和尿素氮均基本正常的患者中有12例MICA阳性,阳性率25%。其中9例患者呈现多价抗体阳性。MICA抗体呈规律性阳性,其中有6例表现为MICAG1同时阳性(MICA001,MICA 002,MICA 007,MICA 012,MICA 017,MICA 018),3例表现为MICAG2同时阳性(MICA 004,MICA 006,MICA 008,MICA009,MICA19),另外3例表现为MICA017单价抗体阳性。48例肾移植术后有36例MICA抗体阴性患者,经过1年左右的观察发现,6例患者移植肾功能呈逐渐下降趋势。12例MICA抗体阳性患者,有3例移植肾功能急速下降,1年后恢复透析。结论 MICA抗体对移植肾功能的改变及存活率的影响还有待进一步研究。

移植肾间隔室综合征的临床诊断与防治

目的探讨移植肾间隔室综合征的临床诊断与防治。方法收集华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所2004年7月至2008年4月肾移植术后发生移植肾间隔室综合征的17例病例,回顾分析其发生影响因素、临床特点及治疗措施。结果17例患者均因移植肾周压力升高,压迫移植物而出现尿量减少以至无尿。其中1例发生移植肾动脉栓塞而被迫切除移植肾;3例经积极针对病因处理,移植肾压力降低后肾功能迅速恢复;余13例经5~18次血透后,肾功能均逐渐恢复正常。结论移植肾间隔室综合征作为移植肾功能恢复延迟的一种特殊类型并不罕见,可影响患者恢复。对高危人群早期诊断、及早针对病因进行治疗是有效减少此类并发症的关键。

移植肾长期存活受者体内人白细胞抗原抗体对移植肾功能的影响

目的:分析移植肾长期存活的受者体内人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)抗体的变化及其对移植肾功能的影响。方法:采用酶联免疫吸附法对92例接受环孢霉素等为基础免疫治疗方案的肾移植受者进行HLA抗体检测,观察HLA抗体对移植肾长期存活的影响。结果:92例患者中,移植前检出HLA-Ⅰ类抗体27例,HLA-Ⅱ类抗体16例;移植10年后检出HLA-Ⅰ类抗体12例,HLA-Ⅱ类抗体18例。移植肾长期存活患者的HLA-Ⅰ类和HLA-Ⅱ类抗体均为移植后新出现的HLA抗体。根据移植10年后HLA抗体检测的结果,将移植肾长期存活的肾移植受者分为HLA抗体阳性组(n=23)和阴性组(n=69),两组患者的估计肾小球滤过率(eGFR)分别为(66.52±14.52)mL/(min.1.73 m2)和(69.09±25.54)mL/(min.1.73 m2),组间差异无统计学意义(P>0.05)。92例患者中,有3例(3.26%)检出供者特异性抗体,检出率显著低于普通肾移植人群。结论:肾移植术后移植肾长期存活的患者体内的HLA抗体均为移植后产生,移植前的致敏抗体均已消失。移植肾长期存活的肾移植患者体内HLA抗体存在与否对移植肾功能的影响低微。

α-Klotho保护移植肾功能的研究进展

α-Klotho主要表达于近端肾小管上皮细胞,具有调节钙磷和维生素D代谢、抗炎、抗氧化、抗凋亡等多种生物学作用,特别是在改善肾脏缺血再灌注损伤和纤维化方面扮演着重要角色。近年来,α-Klotho在肾移植领域越来越受到关注,其血液和组织水平均被认为与移植肾功能直接相关,核因子κB和Wnt/β-Catenin等信号通路可能均有参与,一些干预性措施也应运而生。本文将对α-Klotho在肾移植领域中的研究进展进行全面综述,以期为改善移植肾功能并最终改善移植肾受者的预后提供新思路。

尿α-1微球蛋白和尿免疫球蛋白G与移植肾功能的关系

目的研究肾移植术后受者尿α-1微球蛋白、尿免疫球蛋白G(IgG)的变化规律及其与移植肾功能短期转归之间的关系。方法29例肾移植受者,于肾移植术后第1、7、14、21、28天分别检测晨尿α-1微球蛋白和尿IgG含量;根据临床、实验室、影像学等检查综合评价移植肾功能状况;分析尿α-1微球蛋白和尿IgG与血清肌酐(SCr)的关系。结果在肾移植术后1月内,尿α-1微球蛋白、尿IgG与SC r水平相关。29例中移植肾功能恢复正常15例(A组),移植肾功能未恢复正常14例(B组);A组尿α-1微球蛋白显著降低(P<0.05),A组中符合尿α-1微球蛋白和尿IgG临界值(<10 mg/dL,<2 mg/dL)的受者检测例次明显多于B组(P<0.01)。两组间尿α-1微球蛋白/SC r比值存在显著差异。结论尿α-1微球蛋白和尿IgG与肾移植受者短期肾功能相关。

MICA抗体对移植肾功能的影响

目的研究肾移植术后患者抗主要组织相容性复合物I类相关链A(MICA)抗体与移植肾存活的关系。方法选择经检测证实群体反应性抗体(PRA)阴性的153例肾移植患者为该组研究对象。于2009年12月检测MICA抗体,而后观察3年后肾移植患者肾功能变化。结果 153例肾移植患者中,14例MICA抗体阳性,占9.2%;139例MICA抗体阴性,占90.8%。MICA抗体阳性患者肾功能异常率明显高于MICA抗体阴性患者(χ2=64.70,P<0.01)。结论 MICA抗体是引起移植肾慢性失功能的重要因素之一。

同种肾移植受者移植后早期尿六联蛋白动态检测的临床研究

目的：研究肾移植后3个月内尿六联蛋白动态变化与移植肾功能转归之间的关系及其临床意义。方法：对2004年10月-2005年3月间34例首次同种肾移植受者作了共计190例次尿六联蛋白动态检测，对其移植肾功能状态进行评价并作分析。结果：34例受者尿A1M和IGU浓度的变化与移植肾功能的变化显著相关（P〈0．05）。其中，又以IGU（β=64．737）对血清肌酐（SCr）的影响较A1M（β=5．160）大。移植肾功能恢复异常组尿六联蛋白的浓度，SCr浓度和环孢素（CsA）的使用剂量高于移植肾功能恢复正常组。移植肾功能恢复异常组中的A1M和IGU与SCr相关（P〈0．05〉；其中，又以IGU（β=122．175）对SCr的影响较A1M（β=5．034）为大。正常组中的A1M、MA和IGU与SCr相关，差异有统计学意义（P〈0．05〉；其中，对SCr影响最大的为IGU（β=16．147），然后依次为A1M（β=9．234）和MA（β=2．306）。移植肾发生排斥者的A1M、MA、TRU、IGU及RBP的浓度均高于移植肾发生肾毒性者；其中，又以MA的差别较为明显（约133．990），然后依次为TRU（59．90％）和IGU（51．21％）。而排斥亚组移植受者的NAG合计值比肾毒性亚组移植受者要低约13．700。A1M／SCr、MA／SCr和IGU／SCr的范围在移植肾发生排斥亚组和移植肾发生肾毒性亚组之间差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：肾移植受者尿六联蛋白的动态监测，有助于肾脏移植后早期、无创伤性的对移植肾的功能变化进行评估，从而辅助、指导医师对临床治疗方案作出进一步的调整或修正。

多带宽DTI-IVIM技术评估肾移植术后早期移植肾功能受损的价值

目的 探讨多带宽扩散张量成像-体素内不相干运动(multiband DTI-IVIM)技术评估肾移植术后早期不同程度受损移植肾功能的价值。方法 前瞻性收集异体肾移植术后2~4周病人92例行常规MRI、multiband DTIIVIM MRI检查。根据估算肾小球滤过率(eGFR)将病人分为3组:组1,eGFR≥60 mL/(min·1.73 m^2)(45例);组2,30 mL/(min·1.73 m^2)≤eGFR<60 mL/(min·1.73 m^2)(27例);组3,e GFR<30 mL/(min·1.73 m^2)(20例)。测量移植肾皮髓质的表观扩散系数(ADC)、单纯扩散系数(ADCslow)、微循环灌注系数(ADCfast)、灌注分数(f)、各向异性分数(FA)。采用配对t检验分析比较皮髓质间各参数值差异;采用单因素方差分析比较组间各参数值的差异;采用Pearson相关分析研究移植肾各参数值与eGFR间的相关性以及皮髓质FA值与其他各参数值的相关性。结果 组1肾皮质FA值低于髓质,余参数值高于髓质(P<0.05),组2、组3的ADCslow、ADCfast值及组2的f值皮髓质间差异无统计学意义(P>0.05)。组2肾皮髓质ADC、ADCslow、皮质f值及髓质FA值均低于组1(P<0.05)。组3肾皮髓质ADC、髓质ADCslow及髓质FA值均低于组2(P<0.05)。组3肾皮髓质ADC、ADCslow、f值、皮质ADCfast值及髓质FA值均低于组1(P<0.05)。各参数中,髓质FA值对组1和组2、组2和组3、组1和组3鉴别诊断效能最高(AUC分别为0.855、0.831、0.983);联合DTI-IVIM参数鉴别各组的能力最高(AUC分别为0.954、0.885、1.000)。除髓质ADCfast值、f值及皮质FA值外,移植肾各参数值与eGFR均呈中度正相关(r值为0.333~0.707,P<0.05)。髓质FA值与皮髓质ADC值、皮髓质ADCslow值及髓质f值均呈中度正相关(r值为0.335~0.526,P<0.05)。结论 multiband DTI-IVIM联合DTI和IVIM技术,可以评估并鉴别移植术后早期不同功能状态的移植肾功能。

代谢综合征对移植肾功能延迟恢复及预后的影响

目的:分析代谢综合征(Mets)与肾移植术后移植肾功能延迟恢复(DGF)及患者预后的相关性。方法:回顾性分析2011年5月至2019年10月在中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院接受同种异体肾移植手术的415例患者的临床资料。根据是否合并DGF将患者分为DGF组和非DGF组,分析两组病例供者年龄、死因、BMI、终末血清肌酐(SCr),受者性别、年龄、移植肾体积/体表面积(RV/BSA)、冷缺血时间(CIT)、热缺血时间(WIT)、合并乙型肝炎、体质量指数(BMI)、糖尿病、高脂血症、高血压、Mets等因素与术后DGF的关系及对患者预后的影响。结果:单因素分析提示供者死因、终末SCr、CIT、WIT、性别、糖尿病、高脂血症、BMI、合并Mets是肾移植术后并发DGF的危险因素(P<0.05);将单因素有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归分析,结果提示供者终末SCr(OR=4.520,95%CI 2.585~7.904,P<0.001),CIT(OR=2.530,95%CI 1.273~5.028,P=0.008)、WIT(OR=2.249,95%CI 1.302~3.887,P=0.004),高血脂(OR=2.165,95%CI 1.078~4.348,P=0.030)和Mets(OR=7.393,95%CI 2.243~24.368,P=0.001)是肾移植术后并发DGF的独立危险因素;通过单因素、多因素Cox回归分析提示供者终末SCr(HR=2.269,95%CI 1.128~4.564,P=0.022)、CIT(HR=2.082,95%CI 1.007~4.308,P=0.048)、Mets(HR=5.744,95%CI 1.215~27.153,P=0.027)是移植肾失活的独立危险因素;合并Mets的患者肾移植术后并发肾结石、切口愈合不良、肺部感染风险更高。结论:合并Mets的患者肾移植术后并发DGF的风险明显增高,移植肾失功以及肾结石、切口愈合不良、肺部感染等并发症发生率增加。

免疫抑制方案中他克莫司联合缬沙坦对慢性移植肾失功患者肾功能、脂代谢的影响及机制研究

目的:探讨免疫抑制方案中他克莫司联合缬沙坦对慢性移植肾失功(CAD)患者肾功能、脂代谢及基质金属蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9、基质金属蛋白酶组织抑制因子2(TIMP-2)和转化生长因子β(TGF-β)水平的影响。方法:选取2016年3月-2018年6月我院肾内科收治的CAD患者,按照随机数字表法分为A、B、C 3组,每组34例。A组患者采用环孢素A+吗替麦考酚酯胶囊+醋酸泼尼松片治疗;B组患者采用他克莫司胶囊+吗替麦考酚酯胶囊+醋酸泼尼松片治疗;C组患者在B组基础上辅以缬沙坦治疗;连续治疗3个月,比较各组患者肾功能指标[24 h尿蛋白、血肌酐(Scr)]、脂代谢指标[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)]及MMP-2、MMP-9、TIMP-2、TGF-β水平差异。结果:治疗前,3组患者上述指标差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,A组患者24 h尿蛋白、Scr、TC水平仍高于正常范围,其他脂代谢指标在正常范围内;B组患者24 h尿蛋白、TC水平仍高于正常范围,Scr水平在正常范围上限附近,其他脂代谢指标在正常范围内;C组患者肾功能指标和脂代谢指标均在正常范围内,且肾功能指标水平明显低于B组(P<0.05),脂代谢指标与B组差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较,A组患者TGF-β水平明显升高(P<0.05),MMP-2、MMP-9、TIMP-2水平差异无统计学意义(P>0.05);B组和C组患者TGF-β水平明显升高(P<0.05),MMP-2、MMP-9、TIMP-2水平明显降低(P<0.05)。结论:他克莫司联合缬沙坦能够有效延缓CAD患者肾功能减退,改善脂代谢,其机制可能与抑制MMP-2、MMP-9、TIMP-2、TGF-β表达有关。