Revaprazan的合成

氟苯胺在浓硫酸的作用下与单氰胺缩合制得对氟苯胍碳酸盐(6);6再与2-甲基乙酰乙酸乙酯缩合得到嘧啶环化物(7);7经氯化后再与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉缩合合成了Revaprazan,总收率42%。

新型抑酸药物钾离子竞争型酸阻滞剂研发进展

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)的问世是酸相关性疾病治疗史上一个重要的里程碑。然而,此类药物存在着一些药动学与药效学上的缺陷。钾离子竞争型酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)以钾离子竞争性的方式、可逆性地结合于质子泵从而达到抑制胃酸分泌的作用并且具有多种优势。本文回顾了该类药物的研发经历、药理学特点及临床研究,并着重介绍了已上市的瑞伐拉赞和沃诺拉赞,以期为酸相关性疾病的药物治疗提供新的参考。

新型质子泵抑制剂的研究进展

质子泵抑制剂是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物,在治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎等疾病方面发挥着重要作用。新型质子泵抑制剂的不断涌现为相关疾病治疗带来了新的希望。本文综述近年来出现的几种新型质子泵抑制剂如泰妥拉唑、莱米诺拉唑和盐酸瑞伐拉赞的作用机制及其独特优点,为临床应用提供参考。

4-氟苯胍碳酸盐的合成

4-氟苯胍碳酸盐是可逆的质子泵抑制剂盐酸瑞伐拉赞的关键中间体,同时也是合成嘧啶类医药产品,杂环类染料和农药杀虫剂等精细化学品的重要中间体。本论文以4-氟苯胺和氰胺为起始原料对目标化合物进行合成,对4-氟苯胍碳酸盐合成工艺条件进行较为详细的考察,确定其最佳工艺,得到目标化合物,收率为82.0%。

盐酸瑞伐拉赞的合成

对氟苯胺与氨基氰反应得到的N-(4-氟苯基)胍碳酸盐,经脱酸、与α-甲基乙酰乙酸乙酯闭环和氯代反应制得关键中间体4-氯-2-(4-氟苯胺基)-5,6-二甲基嘧啶(4)。另用苯乙胺与乙酰氯经酰胺化后闭环和还原反应制得1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(7)。4和7经缩合、成盐得到抗溃疡药盐酸瑞伐拉赞,总收率约60%(以对氟苯胺计)。

4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶的合成

目的研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。方法以4-氟苯胺为起始原料,在酸性条件下与氨基腈缩合生成N-(4-氟苯基)胍碳酸盐,后者脱酸,再与α-甲基乙酰乙酸乙酯环合,得到4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶。结果与结论目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱表征,总收率为73.6%,改进后的工艺操作简便,适合工业化生产。

钾竞争性酸阻断剂应用研究进展

钾竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers,P-CABs)是一类竞争性阻滞胃壁细胞质子泵上钾离子通道的药物,具有强效抑制胃酸分泌的功效,2019年在我国上市。代表药物有沃诺拉赞、瑞伐拉赞及特戈拉赞。目前主要用于胃食管反流病、消化性溃疡、幽门螺旋杆菌(H.pylori)根除以及上消化道出血的治疗和预防。本文就P-CABs作用机制、药代动力学特点、安全性及临床应用情况等方面进行当前研究进展的论述,旨在为新药临床应用及深入研究提供相应参考。

高效液相色谱法测定盐酸瑞伐拉赞原料药的含量

目的建立测定盐酸瑞伐拉赞含量的高效液相色谱(HPLC)法。方法色谱柱采用Inertsil~-C_8柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.01 mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH为4.0)-乙腈(30∶70),检测波长为271 nm,流速为1.0 mL/min,柱温为35℃,进样量为10μL。结果盐酸瑞伐拉赞的定量限为3.70×10^(-7)g/mL(S/N=10),质量浓度在50~200μg/mL范围内与峰面积线性关系良好,r=0.999 7(n=6)。结论该方法简便、快捷,准确度高,适用于盐酸瑞伐拉赞含量的测定。

高效液相色谱法测定盐酸瑞伐拉赞的有关物质

目的建立测定盐酸瑞伐拉赞有关物质含量的高效液相色谱法。方法色谱枉采用Inertsil—C8柱（250mm×4．6mm，5μm），以0．01mol／L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH至4．0）-乙腈（30：70）为流动相，检测波长为205nm，流速为1．0mL／min，柱温为35℃，进样量为10μL，稀溶液自身对照法进行定量。结果盐酸瑞伐拉赞的检测限为0．09μg／mL（5／N=3），定量限为0．30μg／mL（S／N=10）；稀溶液质量浓度在0．3—6μg／mL范围内与峰面积呈良好线性关系，线性回归方程为A=2．1866＋41．9402C，r=0．9998（n=6）。结论该方法专属性好、准确度高，适用于盐酸瑞伐拉赞有关物质的含量测定。

优于纳米混悬剂体内吸收的盐酸瑞伐拉赞无定型固体分散体

目的考察无定形固体分散体(amorphous solid dispersion,ASD)给药系统是否为更优的改善盐酸瑞伐拉赞(rvaprazan hydrochloride,REV)体内吸收的制剂手段。方法采用热熔挤出法制备REV ASD,使用高压均质法制备REV纳米混悬剂,并用差示扫描量热法(DSC)和粉末X射线衍射(PXRD)分析确定各制剂中药物的晶体状态。以体外溶出度和大鼠口服药动学参数为指标,以REV粗混悬剂和纳米混悬剂为对照,评价REV ASD的体外溶出度和体内生物利用度。结果ASD中的REV以无定型状态存在,REV粗粉和纳米晶为结晶状态。REV ASD的体外溶出度和大鼠体内AUC_(0-t)均显著高于REV粗混悬剂和纳米混悬剂,表明ASD在3种处方中具有最高的生物利用度。结论REV无定形给药系统可显著提高REV大鼠口服生物利用度。ASD策略是REV制剂开发的另一种较优选择。

盐酸洛氟普啶的合成工艺

目的:确定并优化盐酸洛氟普啶的合成工艺。方法:以硝酸胍为原料,经与2-甲基乙酰乙酸乙酯发生闭环反应制得2-氨基-4-羟基-5,6-二甲基嘧啶(3),(3)经三氯氧磷氯化后与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉缩合得2-氨基-4-[3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉基]-5,6-二甲基嘧啶(5),5再经乙酰化、与对溴氟苯缩合、及去乙酰化后成盐即得目标产物。结果:目标产物的化学结构经熔点(mp)、核磁共振氢谱(1H-NMR)和质谱(MS)确证。结论:本工艺操作简单,总收率由60%提高至71%,适合工业化生产。

盐酸瑞伐拉赞及其关键中间体的合成研究进展

盐酸瑞伐拉赞是已经上市的新型可逆型质子泵抑制剂,合成过程中用到了昂贵的关键中间体1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。本文综述了盐酸瑞伐拉赞及其关键中间体的各种合成方法,并讨论了它们的优缺点。

顶空气相色谱法测定洛氟普啶中有机溶剂残留量

目的：建立顶空气相色谱法测定洛氟普啶中有机溶剂残留量。方法：采用Agilent DB-624毛细管柱（30 m×0.32 mm,1.8μm）;氮气为载气,流速为1.3 mL·min^-1;分流比为1∶1;进样口温度为200℃;FID检测器,检测器温度为250℃;程序升温：初始温度40℃,保持10 min,然后以30℃·min^-1升至240℃,保持5 min。顶空进样,平衡温度为100℃,平衡时间为30 min;以二甲基甲酰胺为溶剂,外标法测定洛氟普啶中甲醇、乙醇、丙酮和二氯甲烷的残留量。结果：在本文色谱条件下,甲醇、乙醇、丙酮和二氯甲烷均能得到良好的分离,空白对照无干扰,检测浓度在所考察的范围内与峰面积具有良好的线性,r=0.9993-0.9996;平均回收率为93.8%-103.6%,精密度试验及准确度试验的RSD均小于2.0%,甲醇、乙醇、丙酮和二氯甲烷检测限分别为0.765,0.948,0.463,0.680μg·mL^-1。结论：本试验建立的色谱方法简便、准确,适合洛氟普啶原料中有机溶剂残留量的检测。

高效液相色谱法测定盐酸瑞伐拉赞片的含量及有关物质

目的：建立RP-HPLC法测定盐酸瑞伐拉赞片的含量和有关物质。方法：采用Inertsil ODS-SP C18（4.6 mm×150 mm,5μm）色谱柱,以0.01 mol·L^-1醋酸铵（醋酸调p H为5.0）-乙腈（40∶60）为流动相,流速1.0 m L·min^-1,检测波长266 nm,柱温35℃,进样量20μL。结果：盐酸瑞伐拉赞质量浓度在0.010~0.100 mg·m L^-1范围内线性相关系数为0.999 6,最低检出限为0.1μg·m L^-1,平均加样回收率（n=6）为99.3%（RSD=0.73%）,重复性试验RSD为0.1%（n=6）,12 h稳定性试验的RSD小于0.5%;瑞伐拉赞峰和相邻峰之间有良好的分离度。结论：该法经方法学验证,可用于盐酸瑞伐拉赞片的质量控制及有关物质测定。