基于网络药理学探讨白芍总苷治疗类风湿关节炎肺间质纤维化的机制研究

[目的]通过网络药理学结合动物试验探究白芍总苷(TGP)主要药物成分与类风湿关节炎(RA)肺间质纤维化之间的作用靶点,揭示白芍总苷治疗RA肺间质纤维化的分子机制。[方法]通过检索多个数据库,根据2个ADEM参数口服生物利用度(oral bioavailability, OB)>30%、类药性(drug likeness, DL)>0.18,筛选出白芍总苷中的主要活性成分及作用的基因靶点;检索DrugBank、GeneCards、OMIM、TTD、DisGenet等数据库筛选RA和肺间质纤维化的基因靶点,通过UniProt数据库进行靶点蛋白的基因名转换,收集白芍总苷治疗RA和肺间质纤维化的作用靶点。获取化合物和疾病靶点取交集,制作韦恩图;将靶点交集导入到STRING数据库绘制PPI网络图,利用DAVID数据库进行GO功能和KEGG信号通路富集分析,深入分析其治疗类风湿关节炎合并肺间质纤维化的机制。将Wistar大鼠分为空白组、模型组、白芍总苷组和托法替布组,通过测定肺脏指数反映肺脏组织的水肿炎症反应,HE染色观察各组肺组织和踝关节滑膜租住的炎症反应,Masson染色观察肺脏组织的胶原沉积状况。[结果]检索TCMSP数据库,筛选得到85种白芍总苷的药物成分,根据OB>30%、类药性>0.18,共筛选9种主要成分;从DrugBank、DisGenet、OMIM、TTD和GeneCards等数据库筛选RA疾病靶点1 625个,肺间质纤维化的疾病靶点1 930个。通过GO功能和KEGG信号通路富集分析共获得分子功能65条目,细胞组分37条目,生物过程350条目和141个富集通路。通过中药-靶点-通路网络图,将Degree排名前十的肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-6(IL6)、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(AKT1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、基质金属蛋白酶9 (MMP9)、转录因子Jun(JUN)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)、胱天蛋白酶3(CASP3)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、细胞间黏附分子-1(ICAM1)作为白芍总苷治疗RA肺间质纤维化的关键作用靶点。动物试验结果显示,与模型组相比,治疗组的关节炎评分和肺脏指数降低;HE染色发现,白芍总苷组的关节和肺脏组织炎性细胞的浸润减少;Masson染色发现,白芍总苷可减少条索状的纤维化灶,表明白芍总苷不但可治疗RA,还能延缓肺间质纤维化的胶原沉积和减少炎症反应。[结论]白芍总苷通过多种成分作用于炎症反应、免疫调节和细胞分化增殖等方面的多靶点和多通路,通过靶点和通路间的协同相互作用来延缓RA肺间质纤维化疾病的发展进程。

类风湿关节炎并发肺间质纤维化(附25例报告)

目的探讨类风湿关节炎(RA)并发肺间质纤维化的发生情况、临床特点、肺功能、影像学检查及相关因素,加深对RA肺间质病变的认识。方法回顾我院2002年1月至2006年1月161例住院RA患者的临床资料,包括类风湿因子(RF)、血气分析、胸部X线、肺高分辨CT(HRCT)、肺功能检查等。分析RA并发肺间质纤维化患者的特点。结果本组类风湿关节炎患者中并发肺间质纤维化25例．占全部类风湿关节炎的15%；25例RA并发肺间质纤维化者中,RF强阳性18例,ESR增高23例,CRP增高19例,血小板增高14例,低氧血症18例,23例患者呼吸系统疾患出现在关节炎之后：肺间质纤维化的发生与重症类风湿关节炎有关联,但病情较原发性肺纤维化轻,经过适当的治疗,病情一般能够得到控制,只有3例死亡,占12%,死亡原因为Ⅰ型呼吸衰竭。结论RA患者应尽早做肺HRCT及肺功能检查,以早期诊断和治疗肺部病变,尤其是RF强阳性的RA患者。

类风湿关节炎合并肺间质纤维化的临床特点

目的探讨类风湿关节炎(RA)合并肺间质纤维化(IPF)患者的临床特点及其相关因素。方法系统性回顾88例RA合并IPF患者(观察组)的临床表现、实验室指标及影像学检查,并与113例单纯RA患者(对照组)相比较。结果观察组患者均为高分辨率CT(HRCT)提示肺间质改变,包括网状影、磨玻璃影、蜂窝肺、胸膜肥厚等;其中有干咳症状者18例(20.5%),有胸闷、气促症状者11例(12.5%),有呼吸困难者22例(25.0%),有Velcro啰音者23例(26.1%)。观察组患者年龄、病程、血清C反应蛋白水平、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体滴度、类风湿因子(RF)滴度均显著高于对照组(P<0.01),补体3水平显著低于对照组(P<0.05)。2组患者关节肿胀数、关节压痛数、血红细胞沉降率、补体4水平、口干、眼干、抗角蛋白抗体阳性、抗核抗体阳性、抗干燥综合征抗体阳性、抗干燥综合征抗体阳性比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 RA合并IPF患者年龄较大、病程较长,但临床症状轻微,应尽早完善肺HRCT检查,以便早期诊断和治疗。高滴度抗CCP抗体、RF可能与RA合并IPF相关。

类风湿关节炎合并肺间质纤维化31例临床观察

目的:总结类风湿关节炎(RA)合并肺间质纤维化的临床特点、肺功能、影像学检查,加深对(RA)肺间质病变的认识。方法:回顾性分析郑州大学第一附属医院呼吸内科2009年10月至2010年10月期间31例RA并发肺间质纤维化住院患者的临床资料,包括类风湿因子(RF)、血气分析、胸部X线、肺高分辨CT(HRCT)、肺功能检查、血常规等。结果:所有患者中RF强阳性23例,血沉(ESR)增高28例,C反应蛋白(CRP)升高25例,血小板增高17例,低氧血症22例3,例死亡,死亡原因为I型呼吸衰竭。结论:肺间质纤维化的发生与重症类风湿关节炎有关联,RA患者应尽早做肺高分辨CT、肺功能检查,达到肺部病变的早期诊断和治疗,尤其是RF强阳性的RA患者。

血清抗环瓜氨酸肽抗体与类风湿关节炎合并肺间质纤维化的相关性分析

分析类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者血清中抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体水平与类风湿关节炎患者合并肺间质纤维化的关系。选取RA患者87例,其中合并肺间质纤维化(IPF)22例,单纯RA45例,采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清抗CCP抗体滴度,免疫比浊法检测类风湿因子(RF)滴度,并分析两者与RA-IPF关系。RA-IPF组抗CCP抗体高滴度(>300IU/mL)患者所占的百分比明显高于单纯RA组,P<0.05。RA-IPF组RF阳性率和高滴度(>1000IU/mL)患者的百分率明显高于单纯RA组,P<0.05,但抗CCP抗体与RF之间没有明显相关性。RA合并IPF患者的平均年龄明显高于单纯RA患者(P<0.01),但血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、IgA、IgG、IgM和DAS28评分在两组患者之间没有明显差别。RA-IPF以老年患者多见,高滴度的抗CCP抗体和RF可能与RA患者合并肺间质纤维化的发生与发展密切相关。

类风湿关节炎合并肺间质纤维化的临床特征研究

目的对类风湿关节炎合并肺间质纤维化患者的临床特征进行分析,为今后的临床诊治工作提供可靠的参考依据。方法选取2010年1月—2013年3月我院收治的类风湿性关节炎患者102例,按照是否合并肺间质纤维化分成合并组和单纯组,而后对这两组的临床观察指标进行对比分析。结果合并组患者的男性所占比例、吸烟者比例、患者年龄、发病年龄、抗环瓜氨酸抗体、类风湿因子、C反应蛋白水平以及骨破坏发生率均较单纯组高。结论类风湿关节炎患者合并肺间质纤维化可能与诸多临床指标均存在较大的相关性,临床应给予关注,采取有效措施进行预防和治疗。

类风湿性关节炎并发肺间质纤维化23例临床分析

目的探讨类风湿性关节炎(RA)并发肺间质纤维化的发生情况、临床特点、肺功能、影像学检查及相关因素。方法分析我院146例住院RA患者的临床资料,包括类风湿性因子(RF)、血气分析、胸部X线、肺高分辨CT(HRCT)、肺功能检查等,分析RA并发肺间质纤维化患者的特点。结果本组RA患者中并发肺间质纤维化23例;其中,RF强阳性17例,ESR增高21例,CRP增高18例,血小板增高14例,低氧血症17例,经过适当的治疗,病情一般能够控制,有2例死亡,占8.7%,死亡原因为Ⅰ型呼吸衰竭。结论患者呼吸系统病患出现在关节炎之后,肺间质纤维化的发生与重症类风湿关节炎有关,但病情较轻,RA患者应尽早做肺HRCT及肺功能检查,尤其是RF强阳性的RA患者。

类风湿关节炎并肺间质纤维化患者的TGF-β相关性分析

目的探讨类风湿性关节炎合并肺间质纤维化患者疾病活动程度和肺功能与TGF-β的相关性。方法选取2010年1月-2012年12月云南省第一人民医院收治的类风湿性关节炎合并肺间质纤维化患者36例为观察组,并以同期就诊的类风湿性关节炎无肺间质纤维化患者30例为对照组,比较两组疾病活动情况和TGF-β含量,并对疾病活动度、肺功能与TGF-β相关性进行统计学分析。结果两组患者在DAS28、ESR、CRP和TGF-β比较差异均有统计学(P<0.05);疾病活动程度DAS28、ESR、CPR与TGF-β之间存在相关性(r分别为0.68,0.74,0.71,P<0.05);肺功能指标最大通气量、血氧饱和度、指脉氧饱和度、呼吸频率和第1秒肺活量与TGF-β之间存在相关性(r分别为0.81,0.77,0.76,0.82,0.69,P<0.05)。结论 TGF-β与疾病活动度和肺功能存在明显相关关系,不仅可以作为类风湿性关节炎的活动标志,还可以作为类风湿性关节炎合并肺间质纤维化病情观察的指标。

类风湿关节炎继发肺间质病变患者激素冲击治疗前后CD8^+CD28^-T细胞的变化及意义

目的探讨类风湿关节炎(RA)继发肺间质病变(ILD)患者激素冲击治疗前后CD8+CD28-T细胞的变化与意义。方法共入选23例RA-ILD患者(A组),选取同期就诊的RA患者25例(B组)、非RA致ILD患者25例(C组)、25例健康人(D组)作为对照。对以上具有甲泼尼龙冲击适应症的A组患者进行治疗,治疗前后采用流式细胞术检测上述4组外周血CD8+CD28-T细胞及其细胞因子白介素10(IL-10)和转化生长因子β1(TGF-β1)的百分含量变化。结果与D组比较,A、B及C三组的CD8+CD28-T细胞、IL-10及TGF-β1均明显升高,含量由高至低均表现为A>C>B>D,且四组间任意两组上述三项指标均有统计学差异(P<0.05)。治疗后A组患者CD8+CD28-T细胞、IL-10及TGF-β1均较治疗前明显降(P<0.05)。结论 CD8+CD28-T细胞在类风湿关节炎继发肺间质病变发病过程可能起到重要作用,而甲泼尼龙可显著抑制该细胞活性,有望作为结缔组织病致肺间质病变的病情观察及疗效评价指标。

清肺化瘀方联合吡非尼酮治疗肺热血瘀型类风湿关节炎相关进行性纤维化表型间质性肺病的临床疗效

目的观察清肺化瘀方联合吡非尼酮治疗肺热血瘀型类风湿关节炎相关进行性纤维化表型间质性肺病(PF-ILD)的临床疗效。方法将73例类风湿关节炎相关PF-ILD患者随机分为对照组(37例)和中药组(36例),对照组予常规西药加吡非尼酮,中药组在对照组基础上加用清肺化瘀方,两组疗程均为6个月。疗程结束后比较两组患者的临床疗效、用力肺活量(FVC)、FVC的下降量(ΔFVC)、肺高分辨率CT(HRCT)半定量积分、中医证候积分、红细胞沉降率(ESR)、疾病活动度评分(DAS28-ESR)、血清涎液化糖链抗原-6(KL-6)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、吡非尼酮最大剂量及不良反应情况。结果(1)试验过程中,中药组脱落3例,对照组脱落4例;最终完成试验者66例,中药组和对照组各33例。(2)中药组总有效率为51.52%,对照组总有效率为36.36%;两组总体疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,中药组中医证候有效率为69.70%,对照组中医证候有效率为33.33%;两组中医证候疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)。(3)治疗前后组内比较,对照组和中药组FVC均较治疗前降低(P<0.05);组间治疗后比较,中药组FVC较对照组高(P<0.05),中药组ΔFVC较对照组低(P<0.05)。(4)治疗前后组内比较,两组肺HRCT半定量积分差异均无统计学意义(P>0.05),两组治疗后中医证候积分均较治疗前降低(P<0.05)。组间治疗后比较,中药组中医证候积分低于对照组(P<0.05)。(5)治疗前后组内比较,两组ESR、DAS28-ESR评分、KL-6、TGF-β1水平均较治疗前降低(P<0.05);组间治疗后比较,中药组ESR、DAS28-ESR评分、KL-6、TGF-β1水平均较对照组降低(P<0.05)。(6)两组口服吡非尼酮最大剂量情况无统计学差异(P>0.05)。结论清肺化瘀方联合吡非尼酮治疗类风湿关节炎相关PF-ILD疗效满意,较单用西药能更好地改善患者的中医证候,延缓本病患者FVC下降,其机制可能与下调血清TGF-β1表达水平有关。

TGF-β/Smad信号通路在类风湿性关节炎相关的间质性肺纤维化小鼠中的作用

目的研究TGF-β/Smad信号通路在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)相关的间质性后肺纤维化小鼠中的作用。方法通过小鼠尾根部皮下给药完全弗氏佐剂(complete Freund′s adjuvant,CFA)与鸡Ⅱ型胶原蛋白(chickenⅡcollagen,Col-Ⅱ),构建RA小鼠模型。空白组给等量蒸馏水,对照组给等量冰醋酸(溶媒)。监测小鼠足趾肿胀程度(关节肿胀度与关节炎指数)评价小鼠建模情况;通过HE、Masson染色观察小鼠肺组织病理变化;免疫组化法观察肺间质细胞的胞质中TGF-β表达;采用化学发光法测量肺组织中羟脯氨酸水平;Western blot检测肺组织中Smad2、Smad3及p-Smad2、p-Smad3蛋白表达。结果与空白组、溶媒组相比,模型组小鼠关节肿胀、关节炎指数明显升高;给药21 d后,HE染色显示模型组肺间质有炎性改变,Masson染色显示模型组小鼠肺间质胶原纤维沉积,免疫组化染色显示模型组小鼠肺间质细胞的胞质中TGF-β表达升高,呈棕黄色;同时,与空白组、溶媒组相比,模型组肺组织匀浆显示羟脯氨酸表达明显升高;且进一步Western blot研究发现,与空白组、溶媒组相比,p-Smad2与p-Smad3在模型组中表达明显升高(P<0.05,P<0.01)。结论RA可导致肺组织纤维化,p-Smad2与p-Smad3表达上调,在肺纤维化和RA相关的间质性后肺纤维化中起重要作用。

RF及抗CCP抗体与类风湿关节炎骨侵蚀及肺间质纤维化的关系分析

目的:探讨类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸(CCP)抗体与类风湿关节炎(RA)疾病活动性评分及关节损害、肺间质纤维化的关系。方法分析抗 CCP抗体、RF与类风湿关节炎活动性评分(DAS28)、关节骨侵蚀、肺间质纤维化的关系。结果合并肺间质纤维化的 RA患者中,RF高滴定度阳性(19.2%)所占百分比高于阴性者(11.5%),抗CCP抗体高滴定度阳性(66.7%)所占百分比高于阴性者(14.8%),差异有统计学意义(P<0.05)。结论高滴定度RF和抗CCP抗体可能与RA患者合并肺间质纤维化相关。

类风湿关节炎合并间质性肺疾病相关生物标志物的研究进展

类风湿关节炎(RA)是一种可累及全身系统的自身免疫性炎症疾病,间质性肺疾病(ILD)是RA较为常见的一种并发症,也是主要致死原因之一。类风湿关节炎合并间质性肺疾病(RA-ILD)临床症状隐匿,大部分患者处于无症状的亚临床期,确诊后治疗困难,预后极差。目前,RA-ILD缺乏有效的生物标志物。虽然涎液化糖链抗原-6、肺表面活性蛋白-D、黏蛋白5B等与RA-ILD的预测、预后及评估等具有一定的相关性,但转化生长因子-β1、血管内皮生长因子、纤溶酶原激活物抑制因子等与RA-ILD诊断、病情活动度、治疗、预后的相关性尚存在争议。因此,寻找一种有效的生物学标志物帮助早期发现和诊断RA-ILD,对降低病死率、改善预后十分重要。

类风湿关节炎合并肺间质纤维化26例临床分析

目的总结类风湿关节炎（RA）合并肺间质纤维化的临床特点、肺功能、影像学检查，加深对RA肺间质病变的认识。方法回顾性分析2008年1月～2011年12月26例RA并发肺间质纤维化患者的临床资料，包括类风湿因子（RF）、血气分析、肺部x线、肺部高分辨CT（HRCT）、肺功能检查等。结果所有患者中，CRP升高24例，低氧血症18例，1例死亡，死亡原因为呼吸衰竭。结论RA患者应尽早做肺HRCT及肺功能检查，以早期诊断并治疗肺部病变，尤其是Ⅺ；强阳性的RA患者。

活血通络汤辨治类风湿关节炎合并肺间质纤维化临床研究

目的:探讨活血通络汤治疗类风湿关节炎合并肺间质纤维化患者的临床症状和体征、实验室检查以及肺功能指标的改善情况,分析其作用机制和应用前景。方法:选取类风湿关节炎合并肺间质纤维化患者60例,分为治疗组和对照组,每组患者各30例。对照组给予口服强的松0.5~0.6mg/(kg·d),治疗组在对照组基础上给予活血通络汤。结果:治疗组中患者的总有效率达到86.7%,经组间比较显示治疗组疗效显著高于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后无论临床症状和体征均较治疗前明显改善(P<0.05);临床研究发现治疗组患者临床症状和体征改善幅度较对照组明显(P<0.05)。两组患者治疗后ESR、CRP、IgG水平及对照组患者IgA水平均较治疗前下降(P<0.05);治疗组患者ESR、CRP、IgG水平下降幅度均大于对照组(P<0.05)。两组患者肺功能各项指标治疗后差异无统计学意义(P>0.05);两组患者各肺功能指标在治疗后明显上升(P<0.05);治疗组患者各项肺功能上升幅度明显大于对照组(P<0.05)。结论:活血通络汤联合西药治疗类风湿关节炎肺间质纤维化可提高临床疗效,改善生存质量。

类风湿性关节炎相关肺疾病CT表现与肺功能的相关性分析

目的研究类风湿性关节炎相关间质性肺疾病(RA-ILD)的各种高分辨率CT(HRCT)征象并探讨各种征象,以及探讨HRCT征象及评分对评价肺功能的意义。方法收集并整理47例RA-ILD患者的临床及影像学资料;肺部HRCT扫描,采用半定量的方法对各层面出现的六种征象进行积分;所有患者均行肺功能检查,其中通气功能指标,再对HRCT及肺功能检查(PFT)所得各指标进行Pearson's直线相关分析。结果(1)RA-ILD患者磨玻璃影、蜂窝影的范围与FEV1%、DLco%呈负相关;网格影的范围与FEV1%、TLC、DLco%呈负相关;肺气肿及支气管扩张影的范围与FEV1%呈负相关,与RV呈正相关;(2)RA-ILD患者HRCT炎症指数评分与DLco呈负相关(r=-0.432);HRCT纤维化评分与VC、FVC呈负相关(r=-0.695,-0.683);HRCT总评分与VC、FVC、DLco呈负相关(r=-0.694,-0.679,-0.487)。结论磨玻璃影、网格影、支气管扩张影的范围与肺功能的改变有着不同的相关性;可以用来估计肺功能状况,从而指导治疗并预测预后。

强的松联合活血通络汤对类风湿性关节炎合并肺间质纤维化患者的疗效

目的研究强的松联合活血通络汤对类风湿性关节炎(RA)合并肺间质纤维化患者临床特征和肺功能的改善作用。方法将97例RA合并肺间质纤维化患者分为研究组(49例)和对照组(48例)。对照组给予口服强的松0.5 mg·(kg·d)^(-1),研究组在对照组的基础上联合口服活血通络汤,治疗时间为2个月。比较两组患者C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白A(IgA)、肺功能及临床疗效。结果治疗2个月后,研究组患者的总有效率高于对照组(P<0.05);两组患者治疗后CRP、ESR及IgA水平均较治疗前下降,研究组治疗后CRP、ESR及IgA水平低于对照组(P均<0.05)。两组患者治疗后用力肺活量、肺总量、弥散量均较治疗前提高,研究组治疗后用力肺活量、肺总量、弥散量均高于对照组(P均<0.05)。结论强的松联合活血通络汤可提高RA合并肺间质纤维化患者的临床疗效。

类风湿关节炎并肺间质纤维化临床分析

目的:探讨类风湿性关节炎(RA)并发肺间质纤维化的临床特点。方法:回顾性分析诊治的22例RA并发肺间质纤维化(IPF)患者的临床资料。结果:患者中血沉(ESR)增高21例,类风湿因子(RF)强阳性17例,血小板增高15例,C-反应蛋白(CRP)升高18例,低氧血症18例。结论:IPF的发生与RA有关,RA患者应尽早做肺HRCT及肺功能检查,达到早期诊断和治疗。

类风湿关节炎合并肺间质纤维化患者证候特征及影响因素分析

目的 分析类风湿关节炎合并肺间质纤维化(RA-IPF)的中医证候特征及其相关影响因素。方法 采用病例对照的研究方法,通过电子病历系统搜集RA患者的基本信息、实验室指标、证候分型等临床资料,比较RA-IPF患者与单纯RA患者之间存在的差异,并分析RA-IPF的相关影响因素。结果 在2 788例RA患者中并发IPF者115例。与单纯RA相比,RA-IPF患者男性比例较多、年龄较大、血沉(ESR)加快、血D-二聚体增多、血RF-IgA升高、RF-IgM升高、RF-IgG升高、抗U1-RNP抗体升高、抗Jo-1抗体升高。结论 RA-IPF可能与患者的性别、年龄、ESR、D-二聚体、RF-IgA、RF-IgM、RF-IgG、抗U1-RNP抗体、抗Jo-1抗体有关;高龄是RA合并IPF的危险因素。

活血通络汤辨治类风湿关节炎合并肺间质纤维化的临床研究

目的探讨活血通络汤辨治类风湿关节炎合并肺间质纤维化临床效果。方法选择在2017年5月至2019年4月我院收治的52例类风湿关节炎合并肺间质纤维化患者作为研究对象,随机将其分为对照组和观察组,每组各26例,对照组使用强的松治疗,观察组在对照组的基础上加入活血通络汤辨治,观察对比两组患者的治疗效果和各项肺功能情况。结果观察组患者的治疗有效率要高于对照组,观察组的用力肺活量和肺总量都要大于对照组,观察组患者的肺弥散量要小于对照组。两组结果差异明显(P<0.05),具有统计学意义。结论使用活血通络汤对类风湿关节炎合并肺间质纤维化的临床治疗效果较好,可以有效提高患者的治疗有效率,增加患者的肺功能。