特异性Rho激酶抑制剂防治缺血性疾病的临床进展

探讨特异性Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔防治缺血性疾病的临床进展。

Janus激酶抑制剂治疗儿童难治性特应性皮炎二例

特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性皮肤病,严重影响患者的生活质量。近几年,多种新型生物制剂和小分子口服药物已被批准用于治疗特应性皮炎。Janus激酶抑制剂通过抑制多种Th2细胞介导的炎症、表皮屏障功能受损、瘙痒信号传导等途径,对特应性皮炎起到治疗作用。本文报道了两例难治性特应性皮炎儿童患者成功使用JAK抑制剂治疗的案例。

冠心病心绞痛患者血清内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂、不规则趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1与心功能、心肌损伤指标相关性分析

目的:探讨冠心病(CHD)心绞痛患者血清内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、不规则趋化因子(Fractalkine)与心功能、心肌损伤指标的相关性。方法:选取150例CHD心绞痛患者作为观察组(不稳定型心绞痛患者64例为A组、稳定型心绞痛患者86例为B组),同期收治的164例非CHD患者为C组。比较三组血清Fractalkine、Vaspin、MCP-1水平、心功能指标及心肌损伤指标,相关性采用Pearson相关性分析。结果:A组血清Vaspin水平低于B组、C组,且与C组比较,B组更低;A组血清Fractalkine、MCP-1水平高于B组、C组,且与C组比较,B组更高(均P<0.05)。A组左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(FS)低于B组、C组,且与C组比较,B组更低;A组左心室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)高于B组、C组,且与C组比较,B组更高(均P<0.05)。A组各心肌损伤指标水平均高于B组、C组,且与C组比较,B组更高(均P<0.05)。Pearson相关性分析:CHD心绞痛患者血清Vaspins水平与LVEF、FS成正比;血清Vaspins水平与LVEDD、LVESD、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)、心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)成反比;血清Fractalkine、MCP-1与LVEF、FS成反比;血清Fractalkine、MCP-1与LVEDD、LVESD、CK、CK-MB、cTnI、H-FABP成正比(均P<0.05)。结论:随着CHD心绞痛患者病情加重,患者心功能及心肌损伤越严重,且患者血清Vaspins、Fractalkine、MCP-1与患者心功能及心肌损伤具有密切联系,临床可根据其水平变化评估病情进展情况。

3种口服Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎的临床综合评价

目的 对乌帕替尼、阿布昔替尼和巴瑞替尼3种口服Janus激酶抑制剂(JAKi)治疗特应性皮炎进行临床综合评价。方法从安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性、创新性6个维度进行评价。使用Meta分析评价3种口服JAKi的安全性和有效性;检索国内外药物经济学研究并计算各JAKi治疗费用以评价经济性;结合文献和药品说明书等评价适宜性;使用问卷调查评价3种口服JAKi的可及性;从JAKi的作用机制角度阐述其创新性。结果 安全性方面,乌帕替尼30 mg组上呼吸道感染发生率[OR=1.47,95%CI(1.04,2.08),P=0.03]和鼻咽炎发生率[OR=1.44,95%CI(1.06,1.95),P=0.02]显著高于安慰剂组;巴瑞替尼4 mg组的鼻咽炎发生率显著高于安慰剂组[OR=2.24,95%CI(1.39,3.61),P=0.000 8]和巴瑞替尼2 mg组[OR=0.48,95%CI(0.31,0.74),P=0.001]。有效性方面,3种口服JAKi无论剂量如何,有效性均显著优于安慰剂组,且乌帕替尼和阿布昔替尼的有效性呈剂量依赖性(P<0.000 1)。经济性方面,巴瑞替尼的年治疗费用最低(13 870.0元),但其在我国没有获批AD适应证;其次为乌帕替尼(27 192.5元)。3种JAKi的总体适宜性较好,但均不适用于重度肝损伤患者。巴瑞替尼的可获得率最高(59.4%),但在我国医保体系下乌帕替尼的可负担性较好。3种JAKi中,乌帕替尼与阿布昔替尼的创新性更优。结论 3种口服JAKi治疗特应性皮炎的安全性可控,有效性良好;考虑到医保报销问题,建议我国患者优先使用乌帕替尼。

二硫键桥Cys^(2nd)-Cys^(6th)缺失对典型TIL类蛋白酶抑制剂抑制活性和特异性的影响

笔者对AmCI,AsATI和AsC/E-1的编码序列进行密码子优化和基因合成,并利用点突变技术对其关键位点Cys^(2nd)和Cys^(6th)进行替换,结合原核表达和胶内活性染色分析,探讨Cys^(2nd)-Cys^(6th)对典型TIL类蛋白酶抑制剂抑制活性和抑制特异性的影响.SDS-PAGE结果显示,AmCI,AsATI和AsC/E-1及其突变体在上清中皆有表达.胶内活性染色结果显示,AmCI和AsC/E-1不仅能抑制胰凝乳蛋白酶和弹性蛋白酶活性,还能强烈抑制枯草杆菌蛋白酶活性,但对胰蛋白酶没有抑制作用.AsATI能抑制胰蛋白酶活性,却不能抑制胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶活性.将Cys^(2nd)和Cys^(6th)分别替换为Asp和Leu后,AmCI,AsATI和AsC/E-1原有的抑制活性皆大大降低.值得注意的是,AsATI的突变体产生了微弱的枯草杆菌蛋白酶抑制活性.上述研究结果表明,Cys^(2nd)-Cys^(6th)对典型TIL类蛋白酶抑制剂的抑制活性和抑制特异性至关重要.笔者希望该研究不仅可为AmCI,AsATI和AsC/E-1的生理功能研究奠定基础,还能为TIL类蛋白酶抑制剂活性和特异性的定向改造提供一定的依据.

Rho激酶抑制剂在眼部疾病中的作用研究进展

Rho激酶(ROCK)是Rho家族的关键效应器蛋白,通过Rho/ROCK信号通路在多种细胞生物学过程中发挥关键作用,包括细胞形态改变、细胞骨架重组、细胞运动以及细胞-细胞和细胞-基质相互作用等。Rho/ROCK信号通路的异常激活可介导多种疾病的发生、发展,并与这些疾病的病理过程相关。ROCK抑制剂通过抑制Rho/ROCK信号通路发挥神经保护、抗炎、抗肿瘤和抗纤维化等作用,因此其在多种疾病中具有潜在治疗价值。ROCK抑制剂在眼部疾病(青光眼、角膜疾病和视网膜疾病等)治疗中展现出巨大潜力,或可为这些疾病的治疗提供一种全新的策略和方法。

血清癌胚抗原联合神经元特异性烯醇化酶可预测晚期肺腺癌患者酪氨酸激酶抑制剂治疗的疗效

目的:探讨血清癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)对晚期肺腺癌患者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)疗效的评估价值。方法:回顾性分析2013年1月至2016年4月四川省遂宁市中心医院采取EGFR-TKIs治疗的EGFR突变阳性ⅢB期、Ⅳ期肺腺癌患者103例的临床资料,依据治疗后24个月的生存情况将患者分为存活组(36例)和死亡组(67例)。比较2组患者治疗前、后的血清CEA、NSE水平及其降低值;采用Logistic多因素分析血清CEA、NSE降低值对晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs疗效的预测。结果:随访24个月,存活组治疗前、后的血清CEA、NSE降低值大于死亡组(P<0.05);Logistic多因素分析显示,治疗前ECOG体力状态评分升高、TNM分期增高、组织学低分化是晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs治疗不良预后的独立危险因素(P均<0.05);ROC曲线分析显示,血清CEA降低值联合NSE降低值预测晚期肺腺癌患者24个月生存的灵敏度为91.62%,特异度为78.77%,ROC曲线下面积AUC值为0.916。结论:血清CEA和NSE可联合预测晚期肺腺癌患者EGFR-TKIs疗效,其水平降低越显著,越有利于患者生存。

广泛期小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂发生免疫相关不良事件的特征及影响因素

目的探讨广泛期小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)发生免疫相关不良事件(irAEs)的临床特征及影响因素。方法利用中国医院药物警戒系统回顾性收集我院2023年1月1日至5月31日使用ICIs的130例广泛期小细胞肺癌患者的资料,记录所有患者治疗期间irAEs的发生情况及激素使用情况。采用多因素Logistic回归模型分析影响irAEs发生的因素。结果纳入的130例患者中,有32例患者发生了38例次irAEs,发生率为24.6%,严重程度为1~3级;以皮肤症状(8.4%)最为常见,且集中发生在治疗的第1个周期;5例患者发生多器官系统irAEs。发生irAEs患者的激素使用不合理率为23.1%(甲状腺功能异常患者除外)。神经元特异性烯醇化酶(NSE)为影响irAEs发生的独立因素(P<0.05)。结论ICIs所致的irAEs发生率较高,可累及全身各个器官系统,以皮肤症状发生最早;NSE是影响irAEs发生的独立因素,可一定程度预测irAEs的发生风险。

他汀类药物+Rho激酶抑制剂对不稳定型心绞痛患者心功能及心率变异性的影响

不稳定型心绞痛(UAP)为心内科常见疾病,介于稳定型心绞痛与急性心肌梗死之间,与稳定型心绞痛相比,胸痛更剧烈,胸部不适持续时间较长,若未及时有效治疗,易发生猝死,严重威胁患者生命安全[1-2]。阿托伐他汀钙具有舒张血管,降低心脏负荷,改善心肌血液供应等作用,但单独使用部分患者受益欠佳。Rho激酶抑制剂可缩小梗死面积,减少细胞凋亡,减轻心肌细胞损伤。本研究选取我院UAP患者105例,旨在探讨他汀类药物+Rho激酶抑制剂对其心功能及心率变异性(HRV)的影响,现报告如下。

Rho激酶及其抑制剂的研究进展

Rho激酶是近十年来发现参与细胞运动的主要激酶之一,对细胞的分裂、收缩、粘附、迁移、分泌等活动具有重要调节作用。Rho激酶的高表达或过度激活与许多心脑血管疾病的发生发展密切相关,Rho激酶现在已经成为新药研发的重要靶点,而Rho激酶抑制剂的不断发现为心血管、神经系统等疾病的治疗提供了新的希望。为此,本文就Rho激酶及其抑制剂的研究做一简要综述。

Rho激酶抑制剂的研究进展

Rho激酶对许多细胞活动,如血管平滑肌细胞收缩、肌动蛋白细胞骨架重组、细胞黏附和移动、胞质分裂、肿瘤细胞浸润和基因表达等具有重要的调节作用。Rho激酶还与多种疾病的发生和发展密切相关,如心脑血管疾病、支气管哮喘、青光眼、勃起功能障碍和肿瘤等。Rho激酶抑制剂已成为目前新药研究的热点,为心血管等多种疾病的治疗开辟了新途径。本文对近年来Rho激酶抑制剂的研究进展进行了综述。

特异性环氧酶-2抑制剂——帕瑞昔布

帕瑞昔布是一种新型的特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,临床上用于中度或重度术后急性疼痛的治疗,药物不良反应少,耐受良好。

金银花多酚氧化酶特异性与抑制剂动力学研究

对金银花多酚氧化酶底物特异性和不同抑制剂的抑制效应进行了动力学分析,结果表明:金银花多酚氧化酶的最适作用底物为绿原酸,Km值为0.0059 mmol/L。维生素C、4-己基间苯二酚、L-半胱氨酸对多酚氧化酶的抑制均属可逆抑制,其抑制类型分别属于混合性、竞争性、反竞争性,对游离酶的抑制常数KI分别为1.620、4.587、0 mmol/L,对酶-底物络合物的抑制常数KIS分别为1.995、0、3.780 mmol/L;柠檬酸的抑制效应属不可逆抑制。维生素C、4-己基间苯二酚、L-半胱氨酸、柠檬酸对金银花多酚氧化酶半抑制浓度分别为0.062、0.053、0.140、0.048 mmol/L。

Rho激酶抑制剂法舒地尔在缺氧性肺动脉高压中的作用研究进展

肺动脉高压(PH)是一组由不同病因和发病机制引起的以肺血管阻力持续增加为特征的临床综合征。PH病理特征是肺血管收缩、肺血管壁重塑和原位血栓形成,导致右心负荷增大或功能不全、肺血流减少,严重影响患者生活质量和预后。根据2009欧洲心脏病学会PH诊断和治疗指南提出的最新分类标准,3类为低氧性PH即肺部疾病和(或)低氧所致的PH,发病率最高,对人类健康影响最大。传统的治疗方法包括抗凝、

Rho激酶抑制剂短期治疗射血分数保留性心衰疗效评估

目的探讨Rho激酶抑制剂-法舒地尔短期治疗对射血分数保留性心衰(HFPEF)患者心脏舒张功能及预后的安全性和有效性。方法选取年龄在45～65岁,并确诊为HFPEF的患者80例,随机分为2组:对照组37例,单纯传统抗心力衰竭药物治疗;试验组43例,在对照组的基础上给予法舒地尔治疗。分别在用药前、用药2周后,测量患者血清BNP浓度值;并在入院48 h内、用药2周后,分别测量参与患者心脏超声左室压力最大下降速率(-dp/dtmax),计算左室压力下降时间常数(T);随访记录入院2周、出院4周及6周NYHA分级情况。结果 1.NYHA分级比较显示:两组病例经2周治疗后,NYHA分级均有显著改善(χ2=7.318,P=0.026);出院4周时,试验组患者NYHA分级改善更显著(χ2=6.036,P=0.014);而随访6周时,两组之间心功能改善比较,差异无统计学意义(χ2=0.409,P=0.522);2.对照组与试验组入院时,血清BNP浓度比较,差异无统计学意义,P>0.05,治疗后均有改善。2周后再次测血清BNP浓度并进行组间比较,两组值为[(283.41±34.69)vs(263.65±49.11)pg/mL,P=0.039],试验组较对照组下降更显著;3.左室压力最大下降速率(-dp/dtmax)显示:对照组与试验组入院时-dp/dtmax无统计学差异,P>0.05,治疗后均有改善,P<0.05。治疗2周后比较,即[(1 259.50±198.31)vs(1 341.20±178.79)mmHg/s,P=0.056],两组比较,差异无统计学意义;4.左室压力下降时间常数(T)显示:对照组与试验组入院差异无统计学意义,P>0.05,治疗后均有改善,P<0.05。治疗2周后,即[(55.16±8.99)vs(47.47±7.27)ms,P<0.05]。结论两组药物治疗均能改善HFPEF患者的短期症状及心脏舒张功能,但法舒地尔在无明显不良反应的情况下,可进一步改善射血分数保留性心衰患者的短期症状及心脏舒张功能指标。

Rho激酶抑制剂对百草枯中毒大鼠肺纤维化的干预研究

目的:探讨Rho激酶抑制剂对百草枯(PQ)中毒大鼠肺纤维化的影响及可能的机制。方法:将96只SPF级SD大鼠随机分为4组,每组24只,即正常对照组(Control组),Rho激酶抑制剂对照组(RI组),PQ染毒组(PQ组),Rho激酶抑制剂干预组(PQ+RI组)。在PQ灌胃第7、14、28天后,每组随机取6只大鼠,麻醉后处死,留取肺组织标本。碱水解法测定肺组织羟脯氨酸(HYP)含量,蛋白印迹法(Western blotting)测定Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、结缔组织生长因子(CTGF)的表达。光镜下观察肺组织的病理变化。结果:与Control组相比,RI组无显著变化(P>0.05),PQ染毒组和RI干预组(均满足P<0.05)在第7、14、28天,HYP含量显著升高(P<0.05),I,Ⅲ型胶原蛋白、CTGF的表达也显著提升(P<0.05)。与PQ组比较,RI干预组在第7、14、28天HYP含量显著降低,Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白、CTGF的表达也显著下降。肺组织的病理结果显示PQ染毒组在灌胃给药后第28天的肺纤维化程度最严重,与之相比RI干预组在第7、14、28天肺纤维化程度均有减轻。结论:Rho激酶抑制剂,通过调节CTGF以及Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的表达并且减少蛋白质沉积,对百草枯中毒导致的肺纤维化有明显的治疗作用。

Rho激酶抑制剂与芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭患者细胞因子的影响

目的：观察Rho激酶抑制剂、芪苈强心胶囊分别及联合短期应用对慢性心力衰竭患者细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6）水平的作用，并探讨其机制。方法120例慢性心力衰竭患者符合纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级Ⅱ～Ⅲ级，在接受常规心衰治疗的基础上，随机分成4组，分别是空白对照组（A组，n＝30），单用Rho激酶抑制剂治疗组（B组，n＝30），单用芪苈强心胶囊治疗组（C组，n＝30）和Rho激酶抑制剂与芪苈强心胶囊联合治疗组（D组，n＝30）均治疗4周。治疗前后测定肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、脑尿钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）评估心功能。结果治疗后B、C、D组分别与对照组A组相比TNF-α、IL-6、BNP水平均显著降低（P＜0.05），治疗组间（B组、C组、D组）治疗后，D组较B组、C组水平显著降低（P＜0.05）。结论 Rho激酶抑制剂联合芪苈强心胶囊能显著降低慢性心力衰竭患者血清细胞因子TNF-α、IL-6水平，改善心功能，有利于慢性心力衰竭的治疗。

Rho激酶抑制剂对急性心肌梗死患者心肌纤维化的影响

目前研究认为慢性心力衰竭的基本机制是心肌重塑,因此,预防急性心肌梗死（AMI）后的心肌重塑是防治心肌衰竭发生的重要治疗原则之一。而心肌重塑的基础是心肌细胞和细胞外基质的变化,心肌细胞外基质的变化主要是胶原沉积和纤维化〔1〕。有研究表明,Rho激酶抑制剂抑制胶原Ⅲ的表达,防治心肌纤维化,延缓心肌重塑,改善心功能〔2〕。本研究观察Rho激酶抑制剂法舒地尔对AMI患者Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢNP）和基质金属蛋白酶（MMP）-9的影响。

Rho激酶抑制剂对大鼠脑缺血损伤的脑保护作用及S100B蛋白表达的影响

目的探讨Rho激酶抑制剂（法舒地尔）对大鼠脑缺血损伤的脑保护作用及S100B蛋白表达的影响。方法 90只雄性SD大鼠随机分为假手术组、脑缺血组和法舒地尔组。采用大脑中动脉线栓法制作大鼠局灶性脑缺血模型。术后对3组大鼠进行神经功能缺损评分（NSS）;用分光光度法测定髓过氧化物酶（MPO）活性;用干湿重法测定脑含水量;伊文思蓝（EB）法测定血-脑屏障的通透性;实时荧光定量逆转录PCR法检测缺血脑组织中S100B蛋白的表达。结果与假手术组比较,脑缺血组和法舒地尔组大鼠NSS和MPO活性明显增高,脑含水量、EB含量及S100B蛋白表达明显增加（P〈0.05~0.01）。与脑缺血组比较,法舒地尔组大鼠NSS和MPO活性明显降低,脑含水量、EB含量及S100B蛋白表达明显减少（均P〈0.05）。结论法舒地尔可通过抑制脑缺血损伤后的炎症反应发挥脑保护作用,其机制可能与下调S100B蛋白的表达有关。

Rho激酶抑制剂对异丙肾上腺素诱导大鼠心肌肥厚的影响

目的研究Rho激酶抑制剂对异丙肾上腺素(isoproterenol,Iso)诱导大鼠心肌肥厚的影响及其机制。方法40只雄性Wistar大鼠随机分为5组:空白对照组、Iso模型组、法舒地尔(fasudil,Fas)低剂量组、高剂量组及卡托普利(captopril,Cap)组,每组8只。除空白对照组外,各组皮下注射Iso建立大鼠心肌肥厚模型。给药结束后分别测定各组大鼠体重(BW)、心脏重量(HW),计算心脏重量指数(HW/BW);测定左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左心室压力上升及下降最大速率(±dp/dtmax)等指标;取心肌组织作病理学检测;RT-PCR测定心肌组织RhoA、Rho激酶mRNA表达。结果Iso模型组大鼠HW/BW增大;LVEDP增加,而LVSP、±dp/dtmax下降;心肌细胞直径增大、胶原纤维增生;左心室组织RhoA、Rho激酶mRNA表达上调。使用Fas和Cap干预,上述指标均出现不同程度的改善。结论肾上腺素β受体兴奋所诱导的心肌肥厚伴有Rho激酶信号通路的激活,Rho激酶抑制剂可改善Iso所致心肌肥厚动物模型的心功能和病理学变化。