利福霉素S的固液相平衡和溶解热力学

在288.15-323.15 K温度范围内,采用静态法测定了利福霉素S在5种纯有机溶剂(乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯和乙酸丁酯)中的溶解度,结果显示:利福霉素S在5种溶剂中的溶解度均随温度的升高而增大。使用修正Apelblat方程对溶解度的实验值进行了关联,并采用X射线衍射仪测定利福霉素S的晶型。在范特霍夫方程的基础上,对溶解过程中相关的热力学参数进行了估算,所得的溶解焓和吉布斯自由能均为正值,从而说明该过程是吸热的,而当溶液饱和后继续溶解是需要吸收能量的;并且分析了溶解过程中不同溶剂条件下焓与熵的贡献率。为制得纯度更高的利福霉素S,整体优化利福平合成工艺提供了理论指导。

S-丙二酰转移酶基因失活对地中海拟无枝酸菌产利福霉素的影响

为提高利福霉素的产量,构建了S-丙二酰转移酶基因失活的地中海拟无枝酸菌。利用融合PCR构建S-丙二酰转移酶基因的同源重组载体,通过电击转化导入到地中海拟无枝酸菌中,使之发生同源重组,以安普霉素为标记,筛选了S-丙二酰转移酶基因失活菌株,并对比了突变菌株与原始菌株的利福霉素SV产量。成功构建了S-丙二酰转移酶基因的同源重组载体,获得了地中海拟无枝酸菌突变株A.mediterranei △fab D,失活菌株的利福霉素SV产量为168.08 mg/L,比原始菌提高了9.94%。S-丙二酰转移酶基因的失活,弱化了突变菌株脂肪酸的合成,强化了利福霉素的合成。

利福霉素SV氧化制备利福霉素S工艺研究

利福霉素S是合成利福霉素类药物的重要中间体,在工业中以次氯酸盐氧化利福霉素SV制得。工厂以搪玻璃釜为反应设备避免氯离子腐蚀,但造成混合不均、反应物降解等问题。为使用高效不锈钢设备,实现利福霉素S的连续化制备,需寻找一种无氯氧化剂。经确定反应溶液,以利福霉素S收率为指标,对比无氯氧化剂氧化效果,认为Fe^(2+)/H_2O_2能有效催化氧化利福霉素SV。通过单因素实验优化反应参数,得出:在Fe^(2+)与初始利福霉素SV摩尔配比n(Fe^(2+))∶n(rif SV)_0=1∶200、温度T=283. 15 K、pH=3. 5稀硫酸溶液中,以25%n(rif SV)_0/min半间歇方式滴加H_2O_2时,反应为动力学一级反应,反应速率常数为0. 123 2 min^(-1),利福霉素S收率可达53. 09%。研究认为,在利福霉素S合成工艺中,Fe^(2+)/H_2O_2具有一定的工业开发价值。

利福霉素S钠盐的薄层色谱测定

以薄层色谱定量测定利福毒素Ｓ钠盐含量。并发现其含量与利福平、利福喷丁小试合成收率有显著相关性。

非均相氧化法制备利福霉素S

利福霉素S(简称S)是合成利福平的主要原料,可通过氧化利福霉素SV(简称SV)制得。针对S生产工艺中副反应多、反应介质产生设备腐蚀等问题,开发了以有机溶剂/水的非均相体系代替传统水基体系的氧化新工艺。选定乙酸丁酯/水两相体系为反应溶剂,通过分析比较5种氧化剂的氧化效果及作用机理,确定NaClO为非均相反应体系的氧化剂。并考察了NaClO浓度、NaClO与SV物质的量比、温度、反应时间及pH对反应传质过程及氧化效果的影响。结果表明:在c(NaClO)=0.3206mol/L、NaClO与SV物质的量比为1.4∶1.0、反应温度30℃、反应时间12 min、pH=12.3时,利福霉素S粗品收率及选择性最高,分别为89.02%、92.42%。与相同条件下的传统工艺相比,收率及选择性分别提高3.61%、6.74%,并且空时收率由原工艺的16.75g/(L?h)增加至139.60 g/(L?h)。

大孔吸附树脂法分离利福霉素S钠盐的初步探讨

应用大孔吸附树脂提取利福霉素 S 钠盐,与溶媒法比较,可不经过滤直接从发酵液提取,完善工艺后可降低溶媒消耗,改善劳动保护,提高产品质量。

利福昔明合成工艺的研究

以利福霉素S和2-氨基-4-甲基吡啶为原料,二氯甲烷为溶剂,碘为催化剂,亚硫酸钠为还原剂,合成一种新药利福昔明。结果表明,优化工艺条件为:利福霉素S与催化剂碘的摩尔比为3∶1,2-氨基-4-甲基吡啶与利福霉素S的摩尔比为2.5∶1,反应温度为30℃,反应时间为24 h。在该优化条件下,产品的产率达85.2%。

利福平合成工艺研究

为了提高利福平的产品质量,对目前国内普遍使用的嗪工艺进行了研究与优化。直接以发酵液氧化萃取制得的利福霉素S为原料进行环合反应和缩合反应合成利福平,与以往的利福霉素S钠盐为原料相比,无需利福霉素S钠盐的结晶、分离、干燥及酸化过程,生产工艺更为简单。考察了环合反应温度和时间、缩合反应温度和时间、原料配比及相关的催化剂用量对利福平收率和纯度的影响。得到较优工艺条件为:环合反应温度为55℃,环合反应时间为1.5 h,V(N,N-二羟甲基叔丁胺)∶V(冰醋酸)∶m(抗坏血酸)∶m(利福霉素S)=0.278∶0.014∶0.014∶1.000,缩合反应温度为55℃,缩合反应时间为2 h,V(1-甲基-4-氨基哌嗪)∶m(利福霉素S)=0.463∶1.000,此时,利福平粗品的收率可达86.56%,纯度为92.69%。