S-(-)-2-羧基吲哚啉的制备研究

S-(-)-2-羧基吲哚啉是合成培多普利的关键中间体。以邻硝基甲苯为原料,经缩合、硝基还原、杂环还原、水解制得2-羧基吲哚啉外消旋体,总收率40.6%。其中,杂环还原采用了Pd-C催化加氢,在160℃、6.2MPa条件下,收率达89.1%,且催化剂可以回收利用,较金属-酸还原体系对环境更友好,成本更低。采用了新的拆分试剂L-肉碱草酸盐,经酰化、酯化、部分结晶、水解得到S-(-)-2-羧基吲哚啉,收率32.0%,??α52809=?27.5??(c=1.0,DMSO)。该制备工艺具有较好的应用价值。

2-芳基丙烷-1,3-二亚甲基双异吲哚-1-酮的合成

异吲哚啉酮具有广泛的生物活性,合成结构多样的新型异吲哚啉-1-酮类化合物具有重要意义。为构建新型异吲哚啉-1-酮类化合物,以3-亚甲基异吲哚啉-1-酮和芳香醛为原料,在三氯硅烷作用下发生缩合反应,以普遍中等到良好的产率得到一系列2-芳基丙烷-1,3-二亚甲基双异吲哚-1-酮类化合物,所有产物结构由^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI)确证,另外还得到了产物3aa的单晶,通过X-射线衍射确定其构型为(3 E,3′E)。

2-吲哚基噁唑啉和噻唑啉衍生物的合成及生物活性研究

合成了一系列新颖的2-吲哚基噁唑啉和噻唑啉化合物,它们的结构经IR,1HNMR,MS和元素分析确认,同时测试了它们的生物活性.初步实验结果表明,对各种植物真菌均有不同程度的抑制活性,噻唑啉化合物要优于噁唑啉,其中2a和2b在50mg/L时,对茄棉疫,油菜菌核和芦笋茎枯呈现出100%的抑制率.

1-(5-取代糠基)吲哚啉-2-酮衍生物的合成和初步抗肿瘤活性

为了寻找具有较好抗肿瘤活性的新型吲哚啉-2-酮类化合物,本研究以5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与5位不同取代的吲哚啉-2-酮(2a^2d)为原料,首先经缩合得3-吡咯亚甲基-吲哚啉-2-酮(3a^3d),再经N烃化反应得到1-(5-甲酰基糠基)-3-(吡咯亚甲基)-吲哚啉-2-酮(4a^4d),然后与吲哚啉-2-酮缩合得到以5-亚甲基糠基连接的双吲哚啉-2-酮化合物(5a^5d)。所合成的12个新型吲哚啉-2-酮类化合物的结构经核磁共振谱、质谱和元素分析确认。采用四氮唑盐(MTT)还原法测试所合成化合物的体外抗肿瘤活性,结果表明所合成的化合物均有一定的抗肿瘤作用,其中6个化合物对SPC-A1肺癌肿瘤株体外抑制活性优于舒尼替尼,特别是化合物5a^5d,IC50值均小于5μmol.L-1,值得作为抗肿瘤药物先导化合物。

(±)-2-[4-(1-氧代-2异吲哚啉基)苯基]丁酸乙酯的合成

以 (± ) 2 [4 (1,3 二氧代 2异吲哚啉基 )苯基 ]丁酸为原料合成了 (± ) 2 [4 (1 氧代 2异吲哚啉基 )苯基 ]丁酸乙酯 ,收率为 77 4% 。

2-吲哚啉酮类化合物的合成及其体外活性研究

为开发新型多巴胺D4受体配基,以2-吲哚啉酮和1,4-二溴丁烷为原料,制得目标化合物1-(4-(4-(4-苯甲基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吲哚啉酮、1-(4-(4-(4-氯苯甲基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吲哚啉酮、1-(4-(4-(4-甲基苯甲基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吲哚啉酮。通过体外受体结合分析,测定了这3个目标化合物对多巴胺D2、D3、D4.2受体的亲和性。实验结果表明:化合物1-(4-(4-(4-氯苯甲基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吲哚啉酮对D4受体亲和选择性较大,其亲和常数(Ki)为0.5 nmol/L。

2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物抑菌活性研究

为了研究2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-酰基-5-苯基-1,3,4-噁唑啉类化合物中具有潜在应用价值的抑菌先导化合物。在0.1 g/L质量浓度下,采用菌丝生长速率法测定了14种2-(N-苯磺酰基吲哚-3-基)-3-N-酰基-5-苯基-1,3,4-唑啉类化合物对小麦赤霉病菌、白菜黑斑病菌、棉花枯萎病菌、水稻稻瘟病菌和烟草赤星病菌的室内抑菌活性。结果表明,化合物1~化合物14对所测5种植物病原菌均表现出不同程度的抑菌活性,其中化合物9和化合物14对小麦赤霉病菌、白菜黑斑病菌、棉花枯萎病菌、水稻稻瘟病菌和烟草赤星病菌5种植物病原菌活性较好,其抑制率分别为15.69%~31.08%和16.28%~29.41%,表现出一定的广谱抑菌活性。初步拟定将这2个化合物作为进一步衍生修饰的先导化合物。

1,3,3-三甲基-2-亚甲基吲哚啉合成新工艺

报道了一种以N－甲基苯肼和3－甲基－2－丁酮为原料一步合成1，3，3－三甲基－2－亚甲基吲哚啉的新工艺。讨论了影响产品收率的各种因素。该新工艺具有原料易得，工艺路线较短，减少环境污染等特点。

抗氧化剂2-吲哚啉酮衍生物对NF-κB信号通路的抑制作用

目的探讨2-吲哚啉酮衍生物(PMID)对NF-κB信号通路的调控作用。方法用PMID 2,5和10μmol·L-1预处理HEK293T细胞2 h,加入肿瘤坏死因子α(TNF-α)10μg·L-1刺激8 h。用双荧光素酶报告基因系统检测PMID对TNF-α诱导的NF-κB报告基因和ICAM启动子报告基因的影响;对照组HEK293T细胞单用TNF-α10μg·L-1处理,实验组用PMID 10μmol·L-1预处理细胞2 h,加入TNF-α10μg·L-1,分别在0,10,30,60 min后收取细胞,Western蛋白印迹法检测PMID对TNF-α诱导的IκBα降解和P65入核的影响;对照组用PMID 10μmol·L-1处理HEK293T细胞12 h,实验组用10μmol·L-1PMID处理4 h,后用TNF-α10μg·L-1刺激8 h。采用实时荧光定量PCR检测PMID对NF-κB信号通路下游靶基因白细胞介素6(IL-6)、单核细胞趋化因子(MCP)和干扰素γ(IFN-γ)表达的影响。结果 TNF-α单用组与正常对照组比较,NF-κB和IFN-β报告基因活性明显增加(P<0.01),ICAM报告基因活性增加(P<0.05)。PMID预处理细胞后再采用TNF-α刺激,与TNF-α单用组比较,PMID 2μmol·L-1时,NF-κB和IFN-β报告基因活性降低(P<0.05),ICAM报告基因活性无明显变化;PMID 5μmol·L-1时,NF-κB和IFN-β报告基因活性明显降低(P<0.01),ICAM报告基因活性降低(P<0.05);PMID 10μmol·L-1时,NF-κB,ICAM和IFN-β报告基因活性明显降低(P<0.01)。与TNF-α单用组比较,PMID预处理后再用TNF-α处理,在10,30和60 min 3个时间点,IκBα表达增高(P<0.05),细胞核中P65表达减弱(P<0.05),胞浆中的P65表达增加(P<0.05)。加入PMID后,与正常对照组相比,对NF-κB下游靶基因IL-6和MCP的表达明显抑制(P<0.01),对IFN-γ有一定的抑制作用(P<0.05);加入TNF-α刺激后,与正常对照组相比,IL-6,MCP和IFN-γ表达均显著增高(P<0.01);加入PMID处理后,与TNF-α单用组比较,IL-6,MCP和IFN-γ表达均明显下降(P<0.05)。结论 PMID作为抗氧化剂,可负调控NF-κB信号通路。

2-吲哚啉酮衍生物对二氧化硅致小鼠肺纤维化的预防作用

目的研究2-吲哚啉酮衍生物(PMID)对二氧化硅(SiO_2)致小鼠肺纤维化的预防作用。方法通过肺部喷雾给予SiO_2制备小鼠肺纤维化模型,确定SiO_2最佳剂量后造模,而后分别ig给予PMID(5,15和20 mg·kg-1)或吡非尼酮(PFD)15 mg·kg-1,每天2次,连续28 d。采用HE染色检测肺组织病理损伤,Masson染色检测肺组织中胶原形成,免疫组化检测纤维化相关蛋白[转化生长因子β(TGF-β)、Ⅰ型胶原A2(ColⅠA2)和α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)]和炎症细胞标志物[CD11b,F4/80和CD3]表达,实时PCR检测肺组织中白细胞介素6(IL-6)m RNA水平。结果与正常对照组相比,模型组肺组织病理损伤严重,肺组织发生实变,炎症细胞浸润,炎症评分显著升高(P<0.01),且有大量的胶原物质积聚,蓝染部分>80%(P<0.01);肺组织TGF-β,ColⅠA2和α-SMA蛋白表达增加(P<0.01),IL-6 m RNA水平升高(P<0.01)。与模型组相比,PMID 5,15和20 mg·kg-1组肺泡结构正常,组织病理损伤减轻(P<0.05),且仅有少量胶原物质积聚,蓝染部分<20%(P<0.05);肺组织TGF-β,ColⅠA2和α-SMA蛋白表达显著降低(P<0.05,P<0.01),中性粒细胞和巨噬细胞数量明显降低(P<0.05),IL-6 m RNA水平显著降低(P<0.01)。结论 PMID可通过降低炎症反应有效预防SiO_2所致小鼠肺纤维化。

5-氨基-6-氟异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯的合成

以5-氨基-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮为原料,通过还原、Boc保护,两步反应合成得到5-氨基-6-氟异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯。对合成工艺进行了研究,在最佳条件下,两步反应总收率54.7%。产物结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和电喷雾离子源质谱(ESI-MS)表征。

三组分一锅法合成5′-取代螺[吲哚啉-3,2′-吡咯啉啶]-2-酮衍生物

以3-芳基-1-氮杂芳基-2-丙烯-1-酮、2-氨基吡啶或2-氨基吡嗪和靛红为原料,甲醇为溶剂,室温下三组分一锅法合成了5′-取代螺[吲哚啉-3,2′-吡咯啉啶]-2-酮衍生物,该方法具有产率高(95%)、反应时间短(4~5h)、后处理方便等优点.所有产物结构经红外光谱、核磁共振谱和高分辨质谱表征确证.

氧化重排法合成2-吲哚酮和2,2'-吲哚啉螺环化合物的研究进展

综述了国内外氧化重排法合成系列2-吲哚螺环化合物和2,2'-吲哚啉螺环化合物的研究进展。

(S)-吲哚啉-2-甲酸的合成工艺研究

以(S)-2-乙酰氨基-3-(2-氯苯基)丙酸甲酯为原料、氯化亚铜为催化剂,经水解、偶联等反应制备培哚普利等降压药关键中间体——(S)-吲哚啉-2-甲酸的工艺,考察了该工艺偶联反应的反应介质、催化剂及其用量、碱以及用量、温度等重要因素对反应的影响。结果表明,优化反应条件为:水作溶剂,n(2-氯-L-苯丙氨酸盐酸盐):n(CuCl):n(Na2CO3)=1.0:0.05:2.5,在此条件下,总收率达到90.9%。该方法具有原料易得、高效经济、工艺简单、绿色环保等特点,有利于产业化生产。

N-甲基-3,3-二甲基吲哚啉螺萘并吡喃的合成

以2-羟基-1-萘甲醛和2,3,3-三甲基-3H-吲哚为主要中间体原料,设计并合成了一种含萘环的新型螺吡喃光致变色化合物,其化学结构通过1H NMR、IR和元素分析得到确证。该化合物在二氯甲烷溶液中经紫外光照射后由无色变为红色,停止照射又恢复为无色,表明目标化合物具有良好的光致变色性能,可以作为一类新型光致变色化合物进行应用性研究,为进一步开发具有良好性能的光致变色材料提供模型结构。

(S)-吲哚啉-2-甲酸的合成工艺

研究(S)-吲哚啉-2-甲酸的合成工艺,以草酸二乙酯和邻硝基甲苯为起始原料,在乙醇钾作用下生成邻硝基苯丙酮酸乙酯,用雷尼镍催化加氢、镁粉还原、手性分离得目标产物(S)-吲哚啉-2-甲酸,总收率为38%(以邻硝基甲苯计算).该合成工艺成本低、环境污染小.

(2R,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-甲酸苯甲酯盐酸盐和(2S,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-甲酸苯甲酯盐酸盐的合成

本文以S-吲哚啉-2-甲酸为原料,经过氢气还原,拆分得到(2R,3aS,7aS)-1H-八氢吲哚-2-甲酸和(2S,3a S,7a S)-1H-八氢吲哚-2-甲酸,再经过酯化反应、重结晶、游离、萃取和成盐,得到目标产物。

Ugi多组分反应一锅法合成3-异吲哚酮-1-甲酰胺衍生物

采用Ugi多组分一锅法反应,以2-羧基苯甲醛、胺、异腈为原料,以甲醇和乙腈为混合溶剂,室温下简便高效地合成了8个3-异吲哚酮-1-甲酰胺衍生物,收率均在75%以上,其结构用1H NMR、13C NMR和高效液质联用(LC-MS)进行了确证。

1,3,5-三芳基-2-吡唑啉的合成

以３－乙酰吲哚为原料和对氰基苯甲醛缩合得查尔酮。查尔酮与苯肼缩合合成了一种新的吡唑啉──１－苯基－３－（３＇－吲哚基）－５－氰基－２－吡唑啉。该化合物的结构通过ＩＲ、１ＨＮＭＲ、ＭＳ等得到确定。并对其光导性能进行了初步观察。

利用无溶剂研磨反应制备3-取代异吲哚啉-1-酮类化合物

以2-氰基芳醛和活泼亚甲基化合物(如丙二酸二甲酯、乙酰乙酸乙酯等)为原料,在无水碳酸钾催化下,通过无溶剂室温研磨反应,一步得到3-取代异吲哚啉-1-酮类化合物,产物无需柱层析。产物的结构通过核磁共振波谱和质谱解析确定。该反应具有操作步骤简单、反应时间短、适用范围广、产率高、高原子经济性等优点,是绿色有机合成反应,在新药设计与合成、天然产物合成中具有应用价值。