我国正常志愿者S-美芬妥英(Mephenytoin)羟化代谢缺陷频发率及其与异喹胍羟化代谢表型的相关性研究

应用气相色谱法测定我国137名正常志愿者一次口服美芬妥英(100mg)和异喹胍(10mg)尿样中S/R美芬妥英比值和异喹胍/4-羟异喹胍比值。研究结果表明,137名志愿者中有20名为S-美芬妥英羟化代谢的弱代谢者(PMs),其缺陷频发率为14.6%,说明我国人群的S-美芬妥英羟化代谢缺陷频发率与日本人相近,但明显高于白种人。研究结果尚发现,137名志愿者有2例为异喹胍羟化代谢弱代谢者,其缺陷频发率为1.46%,并与S-美芬妥英羟化代谢表型不相关。这说明两药虽在体内均进行4-羟化代谢,但却被不同的细胞色素P_(450)羟化酶所催化和受不同酶基因所调控。

中国健康志愿者S－美芬妥英和苯妥英4’－羟化代谢的相关性研究

１６名汉族健康志愿者进行Ｓ－美芬妥英４’－羟化代谢分型，１３名为强代谢者（ＥＭｓ），３名为弱代谢者（ＰＭｓ）。口服苯妥英１００ｍｇ，应用ＨＰＬＣ法测定服药后２４ｈ尿中苯妥英和４’－羟苯妥英（４’－ＯＨ－ＰＨＴ）的排泄量。１３名Ｓ－美芬妥英强代谢者Ｌｇ苯妥英／４’－羟苯妥英比值为－２．１７±０．２６；３名弱代谢者为－２．２７±０．１０，两组无显著性差异Ｐ＞０．０５）。１６名受试者Ｓ－美芬妥英和苯妥英的羟化代谢比值无相关性（ｒ＝－０．１０８，Ｐ＞０．００５）。本文结果表明，Ｓ－美芬妥英和苯妥英虽同为乙内酰脲类抗癫痫药，化学结构和羟化反应均相似，但在人体内不属同一羟化途径代谢，无交叉代谢障碍。

中国人S－美芬妥英／奥美拉唑羟化代谢多态性的分子机制探讨

为探讨中国人Ｓ－美芬妥英／奥美拉唑氧化代谢多态性的分子机制，本文用多聚酶链式反应（ＰＣＲ）方法扩增出ＣＹＰ２Ｃ１９ｉｎｔｒｏｎ４／ｅｘｏｎ５特异的ＤＮＡ片段，并用限制性内切酶ＳｍａＩ进行酶切分析。研究结果表明，１６位健康志愿者（９名Ｓ－ＭＰＥＭｓ，７名Ｓ－ＭＰＰＭｓ）的ＣＹＰ２Ｃ１９存在ＳｍａＩ酶切位点的多态性，且与Ｓ－ＭＰ羟化代谢表型有相关性。在９名ＥＭｓ中，有３名为ＣＹＰ２Ｃ１９ｗｔ／ｗｔ的纯合子，而在７名ＰＭｓ中，有４名为ＣＹＰ２Ｃ１９ｍ／ｍ的纯合子，余下９位均为杂合子（ＣＹＰ２Ｃ１９ｗｔ／ｍ）。因此中国人导致Ｓ－ＭＰ弱代谢表型主要由于ＣＹＰ２Ｃ１９基因外显子５的ＳｍａＩ酶切位点的突变。但这种突变只能解释Ｓ－ＭＰＰＭｓ的８０％等位基因突变（ＣＹＰ２Ｃ１９ｍ）或６０％的中国受试者弱代谢表型。对中国人ＣＹＰ２Ｃ１９基因ｉｎｔｒｏｎ４／ｅｘｏｎ５ＤＮＡ序列进行测定的结果表明，在ＥＭｓ的基因序列中有一个ＳｍａＩ酶位切点，而在ＰＭｓ中，由于Ｇ→Ａ突变，使ＳｍａＩ酶位切点消失。

S-美芬妥英氧化代谢的遗传多态性及其意义

美芬妥英(mephenytoin,MP)是乙内酰脲类抗癫痫药,因长期用药可引起严重的毒副作用,现仅作为工具药用于研究MP型药物氧化代谢的遗传多态性及其种族差异。本文综述MP氧化遗传多态性的主要研究方法及其临床遗传药理学意义。 1 立体选择性代谢与药物遗传学特征 MP结构中的乙内酰脲环上的5位碳具有不对称性,因而其分子结构具有旋光异构特点,临床制剂是左旋体S-MP和右旋体R-MP两种对映体组成的外消旋混合物(S:R,1:1)。

S－美芬妥英羟化代谢多态性的分子机制研究进展

人群中存在着Ｓ－美芬妥英羟化代谢多态性。从人肝微粒体已分离出Ｓ－美芬妥英羟化酶。在基因克隆研究中已分离出与该羟化酶活性有关的Ｐ４５０ｃＤＮＡ，属Ｐ４５０２Ｃ１９。最近报道，人肝中Ｐ４５０２Ｃ１９的含量和催活Ｓ－美芬妥英羟化活性密切相关，其弱代谢者主要由于ＣＹＰ２Ｃ１９的外显子５单碱基对（Ｇ→Ａ）的变异，使核苷酸序列错位而产生无功能的Ｐ４５０蛋白的结果。

手性毛细管色谱法测定人尿中美芬妥英对映体的含量及其在代谢分型中的应用

采用手性毛细管色谱柱和ＦＩＤ检测器建立了人尿中美芬妥英（ＭＰ）对映体的定量分析方法。尿样用二氯乙烷提取，用酸、碱洗涤得以纯化，测得各对映体的最低检测限为６０μｇ／Ｌ。在１１５～６９０μｇ／Ｌ浓度范围内，标准曲线呈良好的线性关系，ｒ＞０．９９，日内、日间精密度ＲＳＤ＜６．５％，Ｓ－ＭＰ的平均回收率为７４．４１％，Ｒ－ＭＰ的平均回收率为７３．７８％。并以ＭＰ为探针药物，对３２名志愿者的尿样进行了ＭＰ氧化代谢分型研究。

高蛋白高脂肪高碳水化合物饲料对大鼠地西泮、美芬妥英代谢影响

目的：研究高蛋白、高脂肪、高碳水化合物饲料对大鼠地西泮、美芬妥英的体内代谢，以了解饮食因素对药物氧化代谢的影响。方法：ＨＰＬＣ测定用药后不同时间血浆药物及其代谢产物浓度，用３Ｐ８７程序处理数据，求得药动学参数。结果：与对照组相比，高蛋白饮食使地西泮ｔ１／２β缩短，ＡＵＣ降低，Ｃｌｓ增高；使地西泮的代谢产物去甲地西泮的ＡＵＣ增高；使尿液中Ｓ／Ｒ美芬妥英比值明显降低。结论：高蛋白饮食加快地西泮的去甲基化反应，增强Ｓ美芬妥英羟化代谢。

高效液相色谱法测定尿中美芬妥英及代谢产物4＇－羟基美芬妥英

高效液相色谱法测定尿中美芬妥英及代谢产物４＇－羟基美芬妥英阮邹荣，程源深，丁德云（浙江医科大学附属第二医院临床药理研究所３１０００９）美芬妥英（ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ，ＭＰ）化学名为３－甲基－５－苯基－５－乙基乙内酰脲（３－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎ...

S－美芬妥英羟化酶的分子生物学进展

Ｓ－美芬妥英羟化酶的分子生物学进展万捷，谢红光，周宏灏（湖南医科大学药理教研室，长沙４１０００８）关键词美芬妥英，细胞色素Ｐ４５０，羟化代谢美芬妥英（Ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ，ＭＰ）是由Ｒ－和Ｓ－两种对映体组成的乙内酰脲类抗癫痫药。Ｓ－ＭＰ进入人体后主...

S-美芬妥英羟化酶在云南白族人群中的遗传多态性

研究云南白族人群中Ｓ－美芬妥英羟化酶活性的遗传多态性。随机选择互无亲缘关系的健康白族志愿者口服美芬妥英１００ｍｇ，收集服药后０～８ｈ尿，分别用反相高效液相色谱紫外检测方法和手性毛细管气相色谱氮磷检测方法定量分析其尿中氧化代谢产物４′－羟基美芬妥英和Ｓ／Ｒ－美芬妥英比值。结果：在该少数民族人群中，Ｓ－美芬妥英羟化酶活性的人群分布呈遗传多态性。

中国汉族人S-美芬妥英4′-羟化代谢的遗传多态性(英文)

目的:研究我国汉族人S-美芬妥英(S-Mep)4′-羟化代谢的遗传多态性。方法:148名互无血缘关系的汉族健康志愿者和5个家族21名成员,口服美芬妥英100mg后,用HPLC法测定0-12h尿中S-Mep 4′-羟化代谢的代谢比值(lg MR)和羟化指数(lg HI)。结果:lg MR和lg HI均呈两态性分布,分型点(antimode)分别为-1.00和1.50,羟化代谢缺陷的频发率为13.5％(20/148)。系谱分析表明S-Mep 4′-羟化代谢缺陷为常染色体隐性遗传。结论:S-Mep 4′-羟化代谢缺陷频发率东方人高于高加索人,遗传方式均为常染色体隐性遗传。

普萘洛尔侧链氧化与S-美芬妥英羟化酶活性间无相关(英文)

目的:了解健康志愿者S-美芬妥英(S-Mep)羟化酶(CYP2C19)与体内普萘洛尔(Pro)侧链氧化能力间的相关性.方法:14名健康的S-Mep强氧化代谢者分批分别口服单剂量消旋Mep 100 mg和消旋Pro 80 mg,分别用气相色谱和液相色谱方法定量分析人尿中S-和R-Mep、4＇-羟基美芬妥英(4＇-OH-M)、萘氧乳酸和人血浆中Pro的浓度.结果:0-8小时尿排泄的S/R比值和4＇-OH-M的1g D％均与Pro侧链氧化的部分代谢清除率不相关(r_s分别为-0.0484和-0.1077).结论:人的CYP2C19不是催化Pro侧链氧化代谢的主要的P-450酶.

S-美芬妥英羟化酶在云南白族人群中的遗传多态性

Ｓ－美芬妥英羟化酶在云南白族人群中的遗传多态性严奉祥谢红光黄松林王伟许振华蒋长虹周宏灏我们对云南大理白族人群ＣＹＰ２Ｃ１９酶活性的遗传多态性及其人群分布特征进行了研究，以期进一步丰富中国人ＣＹＰ２Ｃ１９研究的民族数据库。一、对象和方法１．对象：随机选...

中国人S－美芬妥英羟化酶的两种突变基因型

为了查明Ｓ－美芬妥英羟化酶（ＣＹＰ２Ｃ１９）在中国人群中的突变基因型，采用聚合酶链式反应（ＰＣＲ）结合限制性内切酶技术分析了１９例Ｓ－美芬妥英弱代谢者（ＰＭ）和５５例强代谢者（ＥＭ）的基因型。结果显示，表型ＰＭ的基因型是ｍ１／ｍ１（７９％）和ｍ１／ｍ２（２１％），ＥＭ中杂合子（ｍ１／ｗｔ和ｍ２／ｗｔ）占５４．５％。表明在中国人中ＣＹＰ２Ｃ１９等位基因至少存在有两种突变基因型（ｍ１和ｍ２）。

基因剂量对S－美芬妥英羟化酶活性的影响

基因剂量对Ｓ－美芬妥英羟化酶活性的影响肖洲生谢红光何楠黄松林许振华周宏灏药物体内代谢的遗传多态性及其种族差异，是近０年来遗传药理学研究的热点之一。Ｓ－美芬妥英羟化代谢是一种新型的、由遗传决定的药物氧化代谢多态性［１］。Ｓ－美芬妥英羟化酶（ＣＹＰ２Ｃ１...

高效液相色谱法检测人血浆中氟西汀及其代谢产物的浓度

目的 :建立一种快速测定人血浆中氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀的反相高效液相色谱法。方法 :用正己烷 -乙腈(98∶2 )提取血浆样品中氟西汀、去甲氟西汀及氯丙帕明 (内标 ) ,在EclipseXDB -C8柱上 ,以 0 0 5mol·L-1磷酸二氢钾 -乙腈 -甲醇 (5 5∶40∶5 )为流动相进行分离 ,流速 1 2mL·min-1,于 2 2 6nm检测。结果 :线性范围为 10～ 5 0 0ng·mL-1,氟西汀和去甲氟西汀相对回收率分别为 99 1%～ 10 4 2 %和 98 2 %～ 10 0 3 % ,日内RSD分别为 4 1%～ 4 8%和 4 5 %～5 8% ,日间RSD分别为 3 5 %～ 5 9%和 4 9%～ 6 8%。结论 :本法简便、精密度高、重现性好 ,结果准确可靠。

CYP2C19基因多态性对奥美拉唑临床疗效的研究进展

CYP2C19是细胞色素氧化酶P450的主要成分之一,因其活性存在显著的个体差异,表现为遗传多态性,从而产生血药浓度的个体差异。本文对CYP2C19基因型与奥美拉唑代谢、临床疗效及CYP2C19新突变对奥美拉唑的影响进行综述,根据基因型设计奥美拉唑给药方案,为临床实行个体化给药、提高疗效、减少不良反应提供参考。

应用中国成人肝微粒体研究地西泮代谢

本文建立了中国成人肝库，并应用中国成人肝微粒体研究了中国人地西泮代谢的规律和代谢地西泮的肝微粒体细胞色素Ｐ４５０氧化酶的特点，结果表明，中国人的地西泮代谢主要经Ｎ－去甲基化和Ｃ３－羟化反应，分别生成去甲地西泮（ＮＤＺ）和羟地西拌（ＴＭＺ）两种代谢产物，随着底物浓度的增加，这两种酶促反应呈双曲线分布，当底物浓度＞２０μｍｏｌ·Ｌ－１时，Ｎ－去甲基化反应的速率低于羟化反应速率，羟地西泮代谢物生成量明显高于去甲地西泮，同时发现，中国成人肝微粒体中可能存在着两种与地西泮具有不同亲和力的药酶组份，结果还表明，异喹胍，奎尼丁（被Ｐ４５０２Ｄ６酶所催化代谢）和美芬妥因，苯妥英（被Ｐ４５０２Ｃ类酶所催化代谢）对中国人肝微粒体试管内地西泮代谢无影响，而普奈洛尔及与Ｓ－美芬妥英羟化代谢相关的奥米拉唑能显著地抑制试管内地西泮的Ｎ－去甲基化和Ｃ３－羟化代谢反应。催眠药甲喹酮能显著地激活地西泮的氧化代谢反应。

CYP2C19遗传多态性的研究进展

S 美芬妥英羟化代谢多态性不仅存在个体差异 ,而且存在种族差异。CYP2C19基因是决定S 美芬妥英羟化代谢的决定基因 ,该基因的突变是导致S 美芬妥英羟化代谢多态性的分子机制。近年来对CYP4 5 0s基因型和表型相关性的研究越来越受到重视 ,人们希望利用基因型分析来了解个体中该药物代谢酶的活性 ,期望既能提高药物治疗水平同时又降低不良反应的发生。有关CYP2C19的研究在此方面已树立了一个成功的典范。