Enantiomeric Separation of S-Epichlorohydrin and R-Epichlorohydrin by Capillary Gas Chromatography with FID Detector

The aim of this study was to develop a simple and derivatization free method for the Quantification of S-Epichlorohydrin in R-Epichlorohydrin by using a gas chromatography coupled with flame ionization detector (FID). Enantiopure epichlorohydrin was a valuable epoxide key starting material for preparing optically active Rivaroxaban. The enantiomeric separations of S-Epichlorohydrin and R-Epichlorohydrin were achieved on Gamaa-Dex-225 (30 meters × 0.25 mm I.D, 0.25 μm) column with a total run time of 30 min. Nitrogen was used as a carrier gas with constant pressure 25.0 psi. The critical experimental parameters such as, column selection, flow rate, injection volume and diluent were studied and optimized. Excellent correlation coeffient between peak responses and concentrations was >0.9998. The recoveries of S-Epichlorohydrin spiked in R-Epichlorohydrin were in the range from 98.2% to 102.8%. Limit of quantitation for S-Epichlorohydrin was sufficiently lower than limits specified by ICH. The method has validated as per International Conference on Harmonization (ICH) guidelines. A precise, accurate, linear and robust Gas Chromatography method was developed for the quantification of S-Epichlorohydrin in R-Epichlorohydrin for Rivaroxaban.

气相色谱法测定基因毒性杂质S-环氧氯丙烷

目的:建立气相色谱法测定利伐沙班起始物料中卤代烷烃类潜在基因毒性杂质S-环氧氯丙烷。方法:色谱柱Agilent DB-624(30 m×0.53 mm,3μm);升温程序起始温度40℃,以每分钟5℃的速率升温至140℃,维持3 min;进样口温度200℃;进样量10μL;分流比5∶1;柱流量3.0 mL/min;检测器温度:250℃。结果:杂质S-环氧氯丙烷质量浓度在5-20μg/mL范围内线性关系良好(r=0.9989),检测限为0.68μg/mL,定量限为2.27μg/mL,平均回收率为92.60%(RSD=5.0%,n=9),重复性良好(RSD=4.1%,n=6)。3批利伐沙班起始物料中未检出S-环氧氯丙烷。结论:经方法学验证,本法适用于利伐沙班起始物料中S-环氧氯丙烷的测定。

(S)-和(R)-普萘洛尔的不对称合成

普萘洛尔是一种临床上广泛使用的β受体阻断剂,介绍了一种不对称合成(S)-和(R)-普萘洛尔的方法.以手性Salen-CoIII催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯度的(S)-环氧氯丙烷和(R)-3-氯-1,2-丙二醇,以(S)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1,2-丙二醇,其与1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1,2-二醇,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔,总收率80.9%,光学纯度大于99%;而同样以(S)-环氧氯丙烷为手性原料直接与1-萘酚反应得(2R)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷,再与异丙胺作用得(R)-普萘洛尔,总收率74.5%,光学纯度大于99%.

(S)-美托洛尔的不对称合成

用自制的(S,S)-SalenCo(Ⅲ)OAc催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯的(S)-3-氯-1,2-丙二醇和较高光学纯的(R)-环氧氯丙烷。以(S)-3-氯-1,2-丙二醇为手性原料和4-(2-甲氧基乙基)苯酚缩合,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺反应得(S)-美托洛尔,光学纯度大于99%。另外以(R)-环氧氯丙烷为手性原料和4-(2-甲氧基乙基)苯酚反应,再与异丙胺作用得到(S)-美托洛尔,光学纯度大于92%。(S)-美托洛尔的总收率为53.9%,结构经IR、1HNMR、13CNMR和MS测试技术确证。该路线原料利用率高,拆分后的2种产物均能用于目标化合物的合成。

(R)-和(S)-醋丁洛尔的合成研究

介绍了一种不对称合成(R)-和(S)-醋丁洛尔的新方法。首先,用自制的(R,R)-Salen-CoⅢ催化剂催化水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯的(S)-环氧氯丙烷,然后,以2-乙酰基-4-正丁酰胺基苯酚为原料,经与(S)-环氧氯丙烷缩合、异丙胺化开环得到目标化合物(R)-醋丁洛尔,总收率为47.3%,光学纯度大于98%。对其中的关键步骤——缩合化反应进行了优化,确定了较佳的反应条件:2-乙酰基-4-正丁酰胺基苯酚、(S)-环氧氯丙烷与5%NaOH溶液的摩尔比为1:2.5:1.1,DMSO为溶剂,反应温度为20℃,反应时间为12h。用自制的(S,S)-Salen-CoⅢ催化剂代替(R,R)-Salen-CoⅢ催化剂,以同样的方法得到(S)-醋丁洛尔,总收率为46.7%,光学纯度大于98%。产品结构经1H-NMR、13CNMR及MS表征。该路线原料廉价易得,条件温和,操作简单,目标化合物收率和光学纯度高,有较好的工业化应用前景。

GC-MS法分析S-环氧氯丙烷制备过程副产物的组成

利用GC-MS法对Salen催化水解拆分法制备S-环氧氯丙烷过程中所得副产物的组成进行了分析,结果表明,副产物有1,3-二氯-2-丙醇、3-氯-1,2-丙二醇、缩水甘油、1-羟基-2-丙酮、2,3-二氯-1-丙醇及2,3-二氯-1-丙醇乙酸酯等化合物,其中主要的水解副产物为1,3-二氯-2-丙醇和3-氯-1,2-丙二醇。

一种新的均三嗪类紫外线吸收剂ZLG-1的合成及表征

以三聚氯氰、间二甲苯为原料,经过Friedel-Craft反应,合成了2-氯-4,6-二(2′,4′-二甲基苯基)-1,3,5-均三嗪(Ⅰ),化合物Ⅰ在三氯化铝作用下再与间苯二酚反应,得到了2-(2′,4′-二羟苯基)-4,6-二(2″,4″-二甲基苯基)-1,3,5-均三嗪(Ⅱ).化合物Ⅱ在碱性条件下与环氧氯丙烷缩合并水解得到了该均三嗪类的紫外线吸收剂2-[2′-羟基-4′-(2″′,3″′)-二羟基丙烷氧基苯基]-4,6-二(2″,4″)-二甲基苯基-1,3,5-均三嗪(ZLG-1),总收率为61.8%.讨论了反应温度、时间及反应物配比对各步反应收率的影响;并对化合物Ⅱ和ZLG-1的结构用IR、1HNMR、MS进行了表征.由ZLG-1的UV光谱数据表明其紫外线吸收性能和三嗪-425相当.

(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯合成新方法

研究了一条新的路线用于(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯的合成.以廉价、易得的R-环氧氯丙烷为起始原料,经过几步比较温和的反应得到目标化合物.在此基础上,通过对催化剂三氟化硼乙醚用量的考察以及两条反应路线优缺点的比较,找到了一条适合大规模制备的工艺路线.该路线具有收率高、原料易得、反应条件温和、产物容易分离、提纯等特点.

FT-IR跟踪双酚S/环氧氯丙烷醚化反应动力学

采用FT-IR跟踪法研究了双酚S与环氧氯丙烷的醚化反应,使用回归分析法研究了醚化物在FT-IR中的醚键特征峰强度与酚羟基转化率之间的关系,结果表明两者间存在良好的二次函数关系。建立了FT-IR法测定醚化反应中酚羟基转化率的标准工作曲线,利用该曲线研究了双酚S与环氧氯丙烷的醚化反应动力学,结果表明,在环氧氯丙烷大大过量的情况下,醚化反应速率与酚羟基浓度相关,当酚羟基浓度小于临界浓度时,该反应为一级反应;当酚羟基浓度大于临界浓度时,该反应为零级反应。

S-美托洛尔的不对称合成

介绍了一种不对称合成选择性β-受体阻断剂S-美托洛尔的方法,以R-表氯醇为手性原料直接与对羟基苯乙醇反应,经过碘甲烷的烷基化,最后与异丙胺作用得S-美托洛尔,总收率79.6%,光学纯度达97%。

GC-MS法检测左卡尼汀中遗传毒性物质S-环氧氯丙烷

目的测定左卡尼汀中遗传毒性物质S-环氧氯丙烷的含量。方法采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)法。色谱柱为Agilent HP-5ms毛细管柱;程序升温,进样口温度200℃;柱流量为1.0 mL·min^(-1);分流进样,分流比为5∶1;载气为高纯氦气;检测器为质谱检测器;离子化方式为EI;离子化电压为70 eV;离子源温度为230℃;传输线温度为260℃;溶剂延迟时间为2.8 min;检测方式为选择离子扫描模式(SIM);进样量为1μL。结果空白溶剂与左卡尼汀均不干扰S-环氧氯丙烷的检测,其在55.11~220.44 ng·mL^(-1)与峰面积呈良好的线性关系(r=0.996);S-环氧氯丙烷平均回收率均大于100.0%,RSD均小于8.6%(n=3)。结论该方法简便、准确、灵敏,可用于左卡尼汀原料药中遗传毒性杂质S-环氧氯丙烷的检测。

GC-MS法检测利奈唑胺原料药中遗传毒性杂质S-环氧氯丙烷

目的:建立测定利奈唑胺原料药中遗传毒性杂质S-环氧氯丙烷的方法。方法:采用气相色谱-质谱联用法。色谱柱为Agilent VF-624ms毛细管柱;柱温采用程序升温;进样口温度200℃;柱流量为1.0 ml·min^(-1);进样方式采用分流进样,分流比为5∶1;载气为高纯氦气;检测器为质谱检测器;离子化方式为EI;离子化电压为70 e V;离子源温度为210℃;传输线温度为240℃;溶剂延迟时间为4.5 min;检测方式为选择离子扫描模式(SIM);进样量为1μl。结果:空白溶剂与利奈唑胺均不干扰S-环氧氯丙烷的检测;在0.049 9~0.498 9μg·ml^(-1)浓度范围内S-环氧氯丙烷浓度与峰面积呈良好的线性关系(r=0.998 9);S-环氧氯丙烷平均回收率为97.66%,RSD为5.92%(n=9)。结论:该方法简便、准确、灵敏,可用于利奈唑胺原料药中遗传毒性杂质S-环氧氯丙烷的检测。

聚季铵离子液体的制备及其高效催化转化CO2为环状碳酸酯的研究

采用自由基聚合的方法,将季铵离子液体(乙烯基苄基三乙基氯化铵)和对苯二乙烯聚合到一起,制备了一种聚离子液体PAD-X,并研究了其在CO2和环氧氯丙烷环加成的反应中的催化性能。结果表明,PAD-1在无溶剂、无助催化剂、温和条件下可高效催化转化CO2。最佳的反应条件为0.1MPa、70℃和24h,此条件下环氧氯丙烷的转化率为94.3%,生成目标产物氯丙烯碳酸酯的选择性为99.5%。

β-环糊精/环氧氯丙烷聚合物的制备及其对双酚S的吸附特性

BPS(双酚S)用途广泛,但存在水环境污染问题,容易引起类似于双酚A的雌激素反应,因此需要寻求高效的吸附剂从水溶液中将其脱除.在Na OH水溶液中,以环氧氯丙烷为交联剂,合成了β-CDP(β-环糊精/环氧氯丙烷聚合物),用于吸附水溶液中的BPS.基于此,考察了吸附时间、pH、初始ρ(BPS)、β-CDP用量对吸附性能的影响以及β-CDP的再生性能,探讨了吸附动力学、等温吸附模型和吸附机理.结果表明:(1)在温度为298 K、pH为5. 4、β-CDP用量为0. 05 g、初始ρ(BPS)为100 mg/L、BPS溶液体积为50 mL、吸附时间为60 min的条件下,BPS吸附量为69. 7 mg/g,吸附率为69. 7%;(2)吸附动力学符合准二级动力学模型,表明化学吸附为速率控制步骤;(3)Langmuir吸附等温模型的成功拟合表明,吸附BPS在β-CDP表面上形成了单分子层覆盖;(4)β-CDP吸附BPS为放热过程,低温有利于吸附的进行;(5)与初始吸附量(69. 7 mg/g)相比,β-CDP连续再生6次,BPS吸附量仍可达68. 1 mg/g;(6)吸附机理是通过BPS的羟基与β-CDP形成氢键作为推动力,并借助β-CD (β-环糊精)空腔内部的疏水作用,使得BPS进入空腔形成包结物.研究显示,β-CDP对水溶液中的BPS具有良好的吸附性能,再生循环使用稳定性高,具有较高的性价比.

S-环氧氯丙烷异构体的分析方法

目的:建立S-环氧氯丙烷异构体的检测方法。方法:采用气相色谱法,毛细管气相色谱柱LIPODEX E,50m×0.25mm×0.25μm,以氮气为载气,流速为2.0mL/min,FID为检测器。结果:在20%水平浓度(即LOQ)~200%水平浓度范围内,R-环氧氯丙烷峰的峰面积与其浓度成良好线性,检测限为4.45µg/ml;定量限为14.851µg/ml,加标回收率在80%~120%之间。结论:该方法简单,灵敏度高,分离度好,准确性高。

(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的合成研究

目的研究制备利奈唑胺重要起始原料(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的合成工艺。方法以S-环氧氯丙烷为起始原料,在4-甲基苯甲醛作用下开环,再经浓盐酸水解,乙酸酐酰化等反应制得(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS谱确证。总收率达60%(以S-环氧氯丙烷计)。该工艺路线成本低廉,生产操作简单,适用于工业化生产。

合成聚羟基醚砜的反应动力学

本文以聚乙二醇为催化剂，通过双酚－Ｓ和环氧氯丙烷反应合成了聚羟基醚砜。通过测定加入反应体系中碱的消耗研究了此聚合物生成反应的动力学。实验证明酚基与环氧氯丙烷反应的表观反应级数为二级，与链末端环氧基的反应也为二级。

GC-MS法分析利奈唑胺中的两种基因毒性杂质

目的采用气相色谱质谱联用法(GC-MS)测定利奈唑胺中的两种基因毒性杂质S-环氧氯丙烷(ECH)与(S)-N-[2-(乙酰氧基-3-氯丙基)]乙酰胺(ACPA)的残留量。方法采用DB-5MS色谱柱(30 m×0.25 mm,0.25μm),柱温采用程序升温,采用单级四级杆质谱检测器,载气以线速度控制模式,初始流量为1.3 mL·min-1,采集模式SIM,不分流进样。结果 ECH、ACPA的线性范围分别为5.119~341.236 ng·mL-1(r=0.9995)、5.308~353.864 ng·mL-1(r=0.9999),平均回收率分别为91.2%、87.5%。结论所用方法操作简便、结果准确、灵敏度及重复性好,可用于利奈唑胺中两种基因毒性杂质的质量控制。