SCN1A基因突变阳性的Dravet综合征患儿的临床特征分析

目的分析携带SCN1A基因突变的Dravet综合征患儿的临床表现特征,以期为临床治疗做出正确决策提供帮助。方法回顾性分析了29名Dravet综合征患儿的临床资料(男性16名,女性13名,平均年龄3.2岁),并对患儿进行了SCN1A的基因检测、认知功能评价及脑电图分析。结果 19例患儿检测到SCN1A基因突变,包括错义突变、无义突变、剪接突变以及大片段缺失。SCN1A+组的平均发病年龄为6.07月,SCN1A-组为10.00月(t=3.465,P=0.020)。SCN1A+组首次发作即为癫痫持续状态(SE)的患儿比例为68.4%(13/19),SCN1A-组为10%(P<0.05),1岁以前月发作频率SCN1A+组为(5.44±1.62)次,SCN1A-组为(0.98±0.4)次(P<0.05)。SCN1A+组患儿脑电背景波出现弥漫性慢波的比例为73.7%(14/19),SCN1A-组为3例(30%)(P<0.05)。精神运动发育评估的结果在两组间无统计学差异(P>0.05)。结论 SCN1A基因突变阳性患儿发病年龄早、发作频率高、SE患儿比例高、脑电图背景更容易出现弥漫性慢活动。

Dravet综合征SCN1A基因突变的遗传特点及表型研究

目的研究Dravet综合征（Dravetsyndrome，DS）患儿SCN1A基因突变类型和遗传特点，分析家系受累成员临床表型及基因型与表型相关性。方法收集181例DS患儿及其父母临床资料及外周血DNA，对父母是受累者的临床表型进行分析，并采用PCR—DNA直接测序和多重连接依赖的探针扩增技术进行SCN1A基因突变筛查。结果共发现128例患儿有SCN1A突变，突变率占70．7％（128／181）。其中包括60例（46．9％）错义突变，55例（43．0％）截断突变，10例（7．8％）剪切位点突变，3例（2．3％）有SCN1A基因片段缺失或重复。证实5例患儿其突变（Y349C、T1658M、T841fsx842、w190R、C373fsx378）遗传自父母一方，遗传突变占3．9％（5／128），其中1例父亲为突变嵌合体（C373fsx378）。5例携带突变的父母一方中，1例表型正常，其余4例表型包括热性惊厥1例，热性惊厥附加症2例，无热的全面强直阵挛发作1例。结论DS患儿SCN1A基因突变率较高，突变类型以错义突变、截断突变为主，少数患儿为SCN1A基因片段缺失或重复。DS患儿SCN1A基因突变以新生突变为主，少数为来源于父母一方的遗传性突变，父母可为sCNIA突变嵌合体，携带突变的父母一方表型正常或较轻。

Dravet综合征患儿SCN1A基因片段缺失及重复的研究

目的探讨Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）患儿SCN1A基因片段缺失或重复的发生率及类型。方法收集Sanger测序SCN1A基因突变结果为阴性的DS患儿及其父母的临床资料和外周血DNA，采用多重连接探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）筛查SCNIA基因的片段缺失和重复。结果共收集680例DS患儿，其中Sanger测序SCN1A基因突变阳性者489例。在191例Sanger测序结果为阴性的DS患儿中，15例（7．9％，15／191）发现SCN1A基因片段杂合缺失或重复，占所有DS患儿的2．2％（15／680），其中片段缺失14例（93．3％，14／15），片段重复1例。15例中共有13种突变类型，其中26个外显子均缺失3例，部分外显子缺失11例（均为不同突变类型），第3-10外显子重复1例。对突变阳性患儿的父母进行MLPA筛查发现，14例患儿父母的外周血DNA均未发现相同突变，其余1例患儿母亲外周血DNA未发现突变，未获得其父亲DNA。结论约8％的SCN1A基因点突变阴性DS患儿存在该基因的片段缺失或重复，对这类患儿应常规进行MLPA筛查，以排除SCN1A基因的片段缺失和重复。在DS患儿的SCN1A基因片段突变类型中，片段缺失较片段重复更常见，且以全部外显子缺失最为多见。DS患儿的SCN1A基因片段缺失或重复以新发突变为主。

Dravet综合征SCN1A基因新生突变的来源研究

目的研究Dravet综合征患儿SCN1A基因新生突变的来源，为遗传咨询及产前基因诊断提供指导。方法收集Dravet综合征患儿及其父母外周血DNA，应用Sanger测序进行SCNlA基因突变检测，应用等位基因特异性PCR方法分析新生突变的家系突变等位基因的来源；对于父源等位基因存在新生突变的家系，提取其父亲精液DNA，分析精液细胞中是否存在突变。结果22例携带SCN1A新生突变的患儿中，19例（86．4％）的突变位于父源等位基因，3例（13．6％）位于母源等位基因。9例父源等位基因突变患儿父亲的精液细胞中均未发现相应突变。结论Dravet综合征患儿SCN1A基因新生突变多位于父源等位基因，患儿父亲精液中未发现基因突变，有待进一步研究。

全面性癫（痫）伴热性惊厥附加症2家系SCN1A基因新突变分析

目的 筛查全面性癫（痫）伴热性惊厥附加症（GEFS＋）家系的SCN1A基因突变类型,探讨GEFS＋基因型与临床表型的相关性.方法 收集17个GEFS＋家系先证者及其家系成员临床资料及外周血DNA,分析家系受累患者的临床表型,并应用PCR产物直接测序技术进行SCN1A基因突变分析.结果 17个家系中发现2个GEFS＋家系（11.76％）存在新SCN1A基因点突变（C142T、S573R）,分别位于第3外显子和第11外显子区,呈杂合子错义突变,以上2个突变位点均属于高度保守区域,国内外尚未见报道.携带C142T突变的家系1先证者及其他家系受累成员临床表型为热性惊厥（FS）或热性惊厥附加症（FS＋）,表现为全面性强直阵挛发作,该家系的突变外显率为75.0％（3/4例）.携带S573R家系2的先证者临床表型为FS＋伴局限性发作,该家系的突变外显率为66.7％（2/3例）.结论 GEFS＋家系中新发现2个SCN1A错义点突变（C142T、S573R）,呈常染色体显性遗传并伴有外显率不全.C142T、S573R突变分别位于钠离子通道α亚单位蛋白结构域D1的S6跨膜片段内和蛋白结构域D4的S5-S6连接环.2个家系携带不同的基因突变位点,其受累成员的主要临床表型也不同.因此,SCN1A基因也是我国GEFS＋家系的致病基因之一,SCN1A基因型与GEFS＋家系的临床表型相关.

547例Dravet综合征患儿SCN1A基因突变与遗传特点研究

目的 研究Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)患儿SCN1A基因突变与遗传特点,分析家系成员临床表型.方法 收集2005年2月-2015年4月在北京大学第一医院儿科就诊的DS患儿及其家系成员的临床资料及外周血DNA,采用Sanger测序和多重连接依赖的探针扩增技术(Multiple ligation-dependent probe amplification,MLPA)进行SCN1A基因突变筛查.结果 共收集547例DS患儿,有379例(69.3%)发现SCN1A基因突变,其中错义突变179例(47.2%),无义突变78例(20.6%),移码突变77例(20.3%),剪切位点突变37例(9.8%),基因片段缺失或重复8例(2.1%).379例SCN1A突变阳性的DS患儿中,354例均获得其父母外周血DNA,证实新生突变占92.9%(329/354),遗传性突变占7.1%(25/354),遗传性突变包括5例父母一方为突变嵌合体.25例携带突变的父母一方中有1例表型为DS,11例表型为热性惊厥附加症,9例表型为热性惊厥,4例表型正常.结论 DS患儿SCN1A基因突变阳性率高,突变类型以错义突变和截断突变(包括无义突变和移码突变)为主,少数患儿为该基因片段缺失或重复;DS患儿SCN1A基因突变以新生突变为主,少数为遗传性突变,父母一方可为该基因突变嵌合体;携带突变的父母一方表型轻重不等,父母一方为突变嵌合体者临床表型轻或正常.

全面性癫痫伴热性惊厥附加症39个家系的临床表型和SCNlA基因突变分析

目的分析全面性癫痫伴热性惊厥附加症（generalized epilepsy with febrile seizuresplus，GEFS^＋）家系的临床表型，并筛查家系钠离子通道α1亚单位基因SCNIA突变，分析GEFS^＋基因型与表型的相关性。方法收集先证者及其家系成员临床资料及外周血DNA，对家系受累者临床表型进行分析，并采用PCR和DNA直接测序的方法进行SCNlA基因突变筛查。结果在39个GEFS^＋家系中，共有196例受累者，每个家系中有2-22例受累者不等。196例受累者的临床表型包括热性惊厥（febrile seizures，FS）92例（46．9％），热性惊厥附加症（febrile seizuresplus，FS^＋）62例（31．6％），FS或FS^＋伴部分性发作12例（6．1％），无热全面强直阵挛发作（afebrile generalized tonic-clonic seizures，AGTCS）11例（5．6％），肌阵挛失张力癫痫8例（4．1％），Dravet综合征2例（1．0％），儿童失神癫痫1例（0．5％），FS^＋伴肌阵挛发作1例（0．5％），AGTCS和肌阵挛发作1例（0．5％），部分性发作1例（0．5％），发作分类不能明确5例（2．6％）。39个GEFS^＋家系中发现4个家系（10．3％）有SCNlA基因突变，其中3例错义突变（N935H、R101Q、G1382R），1例碱基缺失（C373fsx378）。3例有错义突变的家系表型包括FS、FS^＋、FS^＋伴部分性发作和AGTCS。截断突变位点C373fsx378的家系表型包括FS、FS^＋和Dravet综合征。有错义突变R101Q的家系其先证者的母亲和有截断突变C373fsx378的家系先证者的父亲均为体细胞突变嵌合体，表型均为FS^＋。结论GEFS^＋家系最常见的表型为FS和FS^＋，最严重的表型为Dravet综合征。GEFS^＋家系SCNlA基因突变率约为10％，突变类型以错义突变为主，可有截断突变。GEFS^＋家系中少数受累成员SCNIA突变可为体细胞嵌合体，表型相对较轻。

MLPA技术检测热性惊厥患儿SCN1A基因

目的探讨热性惊厥的临床特点及其与电压门控性钠离子通道α1亚单位基因(SCN1A)的关联。方法收集34例热性惊厥患儿的临床资料及外周血并提取其DNA,采用多重连接依赖式探针扩增技术对热性惊厥患儿的SCN1A基因进行检测。结果 34例热性惊厥患儿中单纯性热性惊厥29例,复杂性热性惊厥5例,所有患儿均进行SCN1A基因检测,均未发现SCN1A基因外显子缺失或重复。结论 SCN1A基因外显子的缺失或重复可能不是热性惊厥的潜在病因。