SGLT1/2双靶点抑制剂的研究进展

糖尿病是因胰腺产生不了足够的胰岛素或者人体无法有效地利用所产生的胰岛素时,而产生的慢性疾病。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)是跨细胞膜吸收葡萄糖的重要转运蛋白,其亚型SGLT1和SGLT2分别对胃肠道和肾脏吸收葡萄糖起着关键作用,SGLTs抑制剂是一类新型降糖药物。SGLT1/2双靶点抑制剂,通过对SGLT1与SGLT2的抑制,能减少肠道中的葡萄糖吸收,增加肾脏的尿葡萄糖排泄,从而有效控制血糖。近几年针对SGLT1/2双靶点抑制剂的研究日益增多,本文拟对其研究进展进行综述。

LSD1、HDAC及其双靶点抑制剂在抗肿瘤应用中的研究进展

表观遗传学调控因其可逆性及在疾病进程中的关键作用,已成为肿瘤治疗的重要靶点。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是调控癌细胞基因表达的重要靶点,抑制这两种蛋白可以显示出显著的肿瘤治疗效果。本综述聚焦于LSD1和HDAC的单靶点及双靶点抑制剂的研究进展,探讨了这些抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用。双靶点抑制剂通过同时抑制LSD1和HDAC活性,提供了超越单一抑制剂的抗癌效果,展示了改善治疗效果的潜力。文章细致回顾了这些抑制剂在临床前研究和临床试验中的表现,指出其优势与挑战,并对未来研究方向进行了展望。

TGF-β与FOXF2双靶点治疗策略在乳腺癌骨转移中的应用前景

本研究围绕TGF-β和FOXF2在乳腺癌骨转移中的角色及其双靶点治疗策略的潜力进行了深入探讨。乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤,其转移是导致患者死亡的主要原因,尤其是骨转移的发生显著影响了患者的生存率和生活质量。TGF-β和FOXF2通过参与调控肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭,以及对肿瘤微环境的调节,发挥关键作用。本文通过回顾相关研究,探索了TGF-β和FOXF2的双靶点联合治疗策略,提出了评估疗效的方法,并详细分析了该治疗策略对乳腺癌骨转移机制的影响。尽管面临个体差异和耐药性等挑战,但双靶点治疗策略展现了对抑制乳腺癌骨转移的潜力,为未来乳腺癌治疗提供了新的思路和可能的治疗方案。

基于计算机辅助药物设计的VEGFR2和PD-L1双靶点抑制剂的筛选

肝细胞癌(HCC)是世界上最具侵袭性的实体恶性肿瘤之一,尽管近几十年来在肝切除术、射频消融和肝移植等方面取得了显著进展,但HCC患者的愈后仍不乐观,主要原因是HCC的高复发率和转移率以及该疾病对化疗和靶向治疗的耐受性。VEGFR2和PD-L1抑制剂联合应用能对小鼠体内的HCC肿瘤进行显著抑制并延长其寿命,因此开发VEGFR2与PD-L1双靶点抑制剂对HCC的治疗具有十分重要的意义。本文基于计算机辅助药物设计(CADD),经过以分子对接为基础的虚拟筛选、MM-GBSA和ADMET评价以及QSAR模型预测,得到了一系列VEGFR2和PD-L1的双靶点活性化合物,有望为后续抑制剂的开发提供思路和方向。

GLP-1/GIP双靶点受体激动剂DA5-CH对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织的作用及其机制研究

目的研究胰高血糖素样肽-1/抑胃肽(GLP-1/GIP)双靶点受体激动剂DA5-CH对脑缺血再灌注损伤(I/R)大鼠脑组织的作用及其可能机制。方法将30只脑I/R大鼠随机分为模型组、DA5-CH组、DA5-CH+SB431542组,每组10只。另取10只大鼠仅做假手术(假手术组)。DA5-CH组腹腔注射10 nmol/kg DA5-CH;DA5-CH+SB431542组腹腔注射10 nmol/kg DA5-CH和5 mg/kg SB431542,假手术组、模型组腹腔注射等体积生理盐水。检测各组大鼠脑组织含水量;免疫组织化学染色检测海马CA1区神经核抗原(NeuN)阳性细胞数;Western blotting检测脑组织转化生长因子β1(TGF-β1)、Smad3、p-Smad3蛋白的表达。结果与假手术组比较,模型组脑组织含水量增加,海马CA1区每个视野NeuN阳性细胞数减少,脑组织TGF-β1、p-Smad3/Smad3蛋白表达升高(P<0.05);与模型组比较,DA5-CH组脑组织含水量降低,海马CA1区NeuN阳性细胞数增加,脑组织TGF-β1、p-Smad3/Smad3蛋白表达降低(P<0.05);与DA5-CH组比较,DA5-CH+SB431542组脑组织含水量增加,海马CA1区NeuN阳性细胞数减少,脑组织TGF-β1、p-Smad3/Smad3蛋白表达升高(P<0.05)。结论GLP-1/GIP双靶点受体激动剂DA5-CH可保护脑I/R大鼠神经功能,减少脑组织含水量及神经元坏死,减轻海马区病理改变,其作用机制可能与激活TGF-β1/Smads通路有关。

PARP-1/PI3K双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)抑制剂可以增加肿瘤细胞对聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1,PARP-1)抑制剂的敏感性,因此,同时抑制PARP-1和PI3K活性有望克服PARP-1抑制剂的耐药性。本课题组前期获得了两个对PARP-1和PI3K均具有优良抑制活性的化合物XW-1和WZ-1,但是由于水溶性差限制其进一步研究。本研究以XW-1和WZ-1为先导化合物,通过连接脲基团引入成盐位点以提高化合物的水溶性,设计合成了11个目标化合物。所有目标化合物的结构经1 H NMR、13C NMR和HRMS确认。测定了化合物对PARP-1和PI3K的酶抑制活性,结果显示,大部分化合物对PARP-1和PI3K的抑制活性均较好。在此基础上,采用MTT法测定了化合物8b、8e和8f对MDA-MB231、MDA-MB-468、HCC1937、HCT116以及对奥拉帕尼耐药的HCT116R等5种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并进行了构效关系讨论。结果显示,3个化合物都具有优异的抗肿瘤细胞增殖活性。其中,化合物8f对5种肿瘤细胞的抗增殖活性都显著强于阳性药奥拉帕尼,并与BKM120相当。选择化合物8b和8f制成相应的盐酸盐,并测定其水溶性,结果显示两个化合物的水溶性都得到了显著性提升。本研究为进一步研发成药性好且抑制活性强的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂提供了实验依据。

2型糖尿病新靶点口服药专利分析

目的 分析2型糖尿病新靶点口服药专利概况,为国内新型糖尿病治疗药物的研发方向和专利布局等提供参考。方法以HimmPat数据库中全球专利数据为基础,从专利申请量及授权量、发展趋势、地域分布、主要申请人等多个角度,对葡萄糖激酶激活剂(GKA)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂(PTP-1B-IN)、11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂(11β-HSD1-IN)3类2型糖尿病新靶点口服药相关专利进行统计分析。结果与结论 共检索得到GKA类专利1 649件,PTP-1B-IN类专利709件,11β-HSD1-IN类专利592件。全球主要申请主体为各大药企,其掌握了药物化合物的核心专利;其中GKA类药物的研究更成熟,专利申请量更大,企业布局更全面。国内企业、高校和科研院所在PTP-1B-IN领域具有一定的研究优势。国内企业和研究机构可以发挥传统中药资源优势,提升研究实力,可考虑从核心技术挖掘、工艺路线探索、专利布局、产学研合作、构建专利池等方面提高技术竞争力。

Th1/Th2失衡与缺血/再灌注损伤及中药多靶点调节的应用前景分析

缺血组织恢复血流后,组织损伤程度急剧增加,免疫反应是缺血/再灌注造成组织二次损伤的关键因素之一。Th1/Th2在正常机体中处于免疫平衡状态,在缺血/再灌注环境下,易发生Th1/Th2漂移,形成Th1优势状态,介导细胞免疫。过度的免疫反应即可引起细胞凋亡和组织损伤。研究发现,诱导Th1优势状态向Th2优势状态转化,是治疗缺血/再灌注损伤的可行途径。随着多组分、多靶点的现代药物研发模式的兴起,中药在治疗复杂疾病中的优势凸显。该文从Th1/Th2失衡与缺血/再灌注损伤关系及中药在该疾病中的应用前景进行了综述。

沉默信息调节因子2相关酶1:一种新的潜在药物作用靶点

沉默信息调节因子2相关酶1(Sirt1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ类组蛋白脱乙酰化酶,为哺乳动物Sirtuin家族成员之一。Sirt1可通过将组蛋白及多种非组蛋白去乙酰化,从而实现对基因转录、细胞生长周期调节、炎症反应以及能量代谢等多种信号通路的调节,进而参与细胞衰老、代谢稳态调节、自身免疫及肿瘤等一系列生理病理过程。随着研究的深入,Sirt1将有望在新药作用靶点及疾病治疗方面发挥作用。

GLP1受体激动剂和SGLT2抑制剂分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效对比

目的:比较胰高血糖素样肽-1(Glucagon like peptide-1,GLP1)受体激动剂(利拉鲁肽)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制剂(达格列净)分别联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效。方法:2021年1月到2021年12月本医院接诊的120例糖尿病患者,随机分为三组,每组40例,设为对照组(二甲双胍)、治疗A组(二甲双胍+利拉鲁肽)、治疗B组(二甲双胍+达格列净)。全自动生化分析仪和酶联免疫吸附试验(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测治疗前后患者血糖指标空腹血糖(Fasting blood glucose,FPG)、餐后2 h血糖(Blood glucose 2 hours after meal,2hPBG)、糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin,HbA1c)、胰岛素抵抗指数(Insulin resistance index,HOMA-IR)的水平,血脂指标甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的水平。结果:与治疗前相比,三组患者治疗后FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR水平均显著降低(P<0.05),血脂指标TG、TC、LDL-C水平均显著降低(P<0.05),A组、B组HDL-C水平显著升高(P<0.05)。与对照组相比,治疗后A组、B组FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR、TG水平均显著降低(P<0.05),LDL-C和HDL-C的差异不显著(P>0.05)。与治疗A组相比,B组FPG、2hPBG的水平显著降低,HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C的水平虽有降低,但是差异不显著(P>0.05)。三组患者的不良反应率分别为27.5%、27.5%、25%。结论:SGLT2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病的降糖、降脂效果优于GLP1受体激动剂联合二甲双胍。

蓝萼甲素通过Bcl-2/Beclin1靶点调节人肝癌HCCLM3细胞自噬与凋亡的机制研究

目的研究蓝萼甲素(GLA)对人肝癌HCCLM3细胞自噬与凋亡的调节作用机制。方法HCCLM3细胞按不同实验目的主要设对照组、GLA 2.5μg/mL组、GLA 5μg/mL组、GLA 10μg/mL组。对照组仅加入完全培养基,各给药组分别加入含GLA相应终质量浓度的完全培养基。采用流式细胞术检测细胞周期分布与凋亡情况;采用透射电镜观察细胞线粒体形态和自噬情况(仅设对照组、GLA 5μg/mL组);采用JC-1染色和荧光倒置显微镜观察并检测细胞线粒体膜电位;采用Western blot法检测细胞中Bcl-2、Bax、Beclin1、活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cleaved caspase-3)蛋白的表达;采用免疫共沉淀法检测细胞中Bcl-2与Beclin1的结合与解离(仅设GLA 5μg/mL组、GLA 10μg/mL组)。结果与对照组相比,GLA 5、10μg/mL能够诱发细胞周期显著阻滞于G2~M期、诱导线粒体膜电位显著下降、增加促凋亡作用,还能显著促进Bax、cleaved caspase-3、Beclin1蛋白表达,显著抑制Bcl-2蛋白表达(P<0.01);GLA 5μg/mL还可引发线粒体形态显著改变,自噬小体增多。免疫共沉淀法结果显示,与GLA 5μg/mL比较,GLA 10μg/mL能够增强Bcl-2与Beclin1的结合。结论GLA可能通过Bcl-2/Beclin1靶点调节HCCLM3细胞自噬与凋亡,且作用效果与剂量密切相关。

双侧两点两次旋转复位法治疗颈椎1-2失稳疗效观察

目的评估双侧两点两次旋转复位法对治疗颈椎1-2失稳(C1-2失稳)的临床疗效。方法将261例C1-2失稳患者随机分为2组:试验组134例,采用双侧两点两次旋转复位法;对照组127例,采用传统旋转复位法。治疗1个疗程后评估2组疗效。结果试验组总有效率97.0%,对照组总有效率78.7%,2组治疗总有效率相比,差异有统计学意义(P<0.01)。结论双侧两点两次旋转复位法治疗C1-2失稳优于传统旋转复位法。

新型EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

目的发现结构新颖的表皮生长因子受体/胰岛素样生长因子-1受体(epidermal growth factor receptor/insulin-like growth factor 1 receptor,EGFR/IGF-1R)双靶点抑制剂。方法以IGF-1R抑制剂BMS-754807的结构为基础,参照前期合成的EGFR酪氨酸激酶抑制剂ET-1的结构和激酶结合模式,设计、合成一类4位连有2-氨基苯并咪唑片段的喹唑啉类化合物,通过氨基咪唑片段与EGFR和IGF-1R铰链区的关键氨基酸残基形成氢键结合,从而获得新型EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂。结果合成了10个4-(苯并咪唑-2-氨基)喹唑啉类化合物,通过^(1)H-NMR和ESI-HRMS表征了目标化合物的结构;激酶活性实验表明目标化合物对EGFR和IGF-1R均具有一定的抑制活性;分子模拟对接结果表明目标化合物结构中的氨基咪唑片段是其产生EGFR/IGF-1R双靶点抑制活性的关键药效团。结论合成的目标化合物为EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂,后续通过结构优化有望发现新型抗肿瘤药物。

大豆DGAT1/2基因表达分析和敲除靶点设计

二酰甘油酰基转移酶(DGAT)是将甘油二酯(DAG)催化成甘油三酯(TAG)的限速酶。TAG是植物种子油脂的主要储存形式,人体内TAG过高不仅会造成高血脂、高血糖,还会使肝脏功能超负荷代谢,导致肝脏功能受损,血清转氨酶含量增加并最终形成脂肪肝,而DAG则更有益于人体健康。为给创制大豆dgat突变体和解析DGAT1/2基因功能奠定研究基础,本研究利用定量PCR检测8个GmDGAT1/2基因(DGAT1a、DGAT1b、DGAT1c、DGAT2a、DGAT2b、DGAT2c、DGAT2d和DGAT2e)的表达模式,通过烟草叶片瞬时表达方法检测GmDGAT1c和GmDGAT2b表达对烟草叶片中油脂含量的影响,设计GmDGAT1/2基因敲除靶点并构建CRISPR/Cas9基因敲除载体,并通过大豆离体毛根转化试验检测基因敲除载体的有效性。结果表明:GmDGAT1/2在大豆的不同组织中均有表达,在种子中的表达丰度高于其他组织,且在完熟期(R8)的种子中表达丰度最高。瞬时表达GmDGAT1c和GmDGAT2b能使烟草叶片油脂含量分别提高32.53%和25.90%。另外,获得了含DGAT1a、DGAT1c的有效编辑靶点载体GmDGAT1-Cas9,含DGAT2a、DGAT2b、DGAT2c、DGAT2d和DGAT2e的有效编辑靶点载体GmDGAT2-Cas9。

新型含吡啶酮(吡唑)结构的A_(2a)/A_(2b)双靶点腺苷受体拮抗剂的合成及生物活性研究

设计并合成了具有吡啶酮或吡唑结构的6个新型双靶点(A_(2a)和A_(2b))腺苷受体拮抗剂。其结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用cAMP法评价了目标化合物(11a~11f)对A_(2a)和A_(2b)受体的抑制活性。活性测试结果表明:该系列化合物对A_(2a)和A_(2b)受体均有较好的抑制活性。其中化合物11e抑制活性最强,抑制A_(2a)和A_(2b)受体的IC_(50)值分别为8.188 nM和15.22 nM,11e对A_(2b) R受体的抑制活性优于阳性对照药AB928(IC_(50)=36.48 nM)。此外,利用分子对接研究了化合物11e与A_(2a)和A_(2b)靶点的结合情况,结果表明:化合物11e与A_(2a)和A_(2b)靶点具有较好的亲和作用。

N-(双膦羧次甲基)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-6-氧代-己酰胺的合成及其初步的骨靶向性研究

目的合成N-(双膦羧次甲基)-6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-6-氧代-己酰胺,并进行初步体外骨靶向性实验。方法以5-氟尿嘧啶为原料,经硅烷化、缩合、氢解3步合成6-(5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-6-氧代-己酸(2),用二氯亚砜氯化后再与含氨基的偕二膦酸酯偶联,最后再用溴代三甲基硅烷特异性解离掉膦酸酯得到目标化合物L,并采用羟磷灰石晶体吸附实验考察目标物的骨靶向性。结果合成了目标物L,并利用1H-NMR、IR和MS进行了结构确证。结论体外骨靶向性实验结果显示目标物L有较好的骨靶向性。

MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研究进展

p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白,在大约50%的肿瘤细胞中p53因发生变异丧失肿瘤抑制功能,而在另外50%带有野生型p53的肿瘤细胞中其功能被抑制。MDM2和MDMX是p53的主要抑制剂,阻断MDM2和MDMX与p53的相互作用可以恢复野生型p53的功能,促使肿瘤细胞凋亡,因此有可能是一种新的治疗肿瘤的方法。本文中对不同类型的MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研究进展进行了总结,并对MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研发前景和方向进行了展望。

不同麻醉镇静深度BIS闭环靶控输注对腹腔镜胃癌根治术老年患者围术期Th1/Th2平衡的影响

目的探讨BIS闭环靶控输注在不同麻醉镇静深度对腹腔镜胃癌根治术老年患者围术期Th1/Th2平衡的影响。方法对73例择期腹腔镜胃癌根治术的老年患者进行随机数字表法分组,分为BIS闭环靶控输注BIS值55组(H组,36例)和BIS值45组(L组,37例)。分别于手术开始前即刻(T1)、术后2 h(T2)、术后24 h(T3)及72 h(T4)采集静脉血样,流式细胞术微球阵列法测定IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ。比较两组患者的手术时间、恢复室停留时间和住院时间。结果与T1比较,T2、T3、T4时H组IL-6、IL-10浓度明显升高(P<0.05),T4时H组IL-4和TNF-α明显升高(P<0.05),T2、T4时H组IL-2、IFN-γ明显升高(P<0.05),T2、T3、T4时L组IL-6、IL-10浓度明显升高(P<0.05),T4时L组IL-2明显降低(P<0.05),T2、T3、T4时H组和L组IFN-γ/IL-6明显降低(P<0.05);与L组比较,T2时H组IL-6、IL-10明显升高(P<0.05),H组IFN-γ/IL-6明显降低(P<0.05),T4时H组IL-2和IL-10明显升高(P<0.05),两组患者的手术时间、恢复室停留时间、住院时间差异均无统计学意义(P>0.05)。结论BIS闭环靶控输注的麻醉镇静深度值45比55更有利于维持胃癌根治术老年患者术后Th1/Th2的平衡状态,但是对于改善患者预后不明显。

增强现实技术下徒手双靶点纵行穿刺对高血压脑出血患者NT-proBNP、HMGB-1水平的影响

目的探究增强现实技术下徒手双靶点纵行穿刺对高血压脑出血患者NT-proBNP、HMGB-1水平的影响。方法选取2016年5月至2019年5月河北省廊坊市第四人民医院收治的110例高血压脑出血患者,根据治疗方式将其分为观察组和对照组,各55例,分别采用徒手双靶点纵行穿刺定位和传统穿刺定位,比较两组患者手术指标和并发症;比较两组患者术前及术后14d脑出血标志物水平,比较两组患者术后3个月内NIHSS评分情况。结果观察组患者血肿清除率明显高于对照组,手术时间明显短于对照组(P<0.05);术后14d两组患者NT-pro BNP、HMGB-1水平均较术前降低,观察组低于对照组(P<0.05);与术前相比,术后3个月内两组患者NIHSS评分随时间的延长呈下降趋势,观察组低于对照组(P<0.05);两组患者并发症总发生率经比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论增强现实技术下徒手双靶点纵行穿刺在高血压脑出血患者中颅内血肿清除效果显著,可明显降低患者NT-pro BNP、HMGB-1水平,促进患者预后神经功能恢复,并发症较少,值得临床推广。

抗2型糖尿病新靶点及药物研发进展

最新国际糖尿病联盟(IDF)2017年报道,全球约4.25亿成年人患糖尿病,预计到2045年糖尿病患者可能达到6.29亿,糖尿病患者中以2型糖尿病(T2DM)患者为主,占比超过90%。传统糖尿病治疗药物或多或少存在着不足。本文介绍近年来涌现的糖尿病治疗新兴靶点的研究进展,以期为糖尿病药物研究者提供参考。