钠-葡萄糖同向转运蛋白2(SGLT2)及其抑制剂研究进展

在2型糖尿病的发病机制中,提出了"八重奏"的病理生理理论,基于该理论,肾脏对糖尿病的重吸收作用也成为治疗的新靶点,而钠-葡萄糖同向轻化蛋白2(SGLT2)在肾近端小管表达,可介导葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄从而降低血糖,因此SGLT2有望成为2型糖尿病的治疗新药物,现将SGLT2的结构及在糖尿病患者中的表达以及临床研究结果相关文献进行回顾总结。

SGLT-2抑制剂通过Nrf2/HO-1信号通路对2型糖尿病合并高血压大鼠动脉重构的干预作用

目的探究钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)-2抑制剂通过核因子-E2相关因子(Nrf)2/血红素氧合酶(HO)-1信号通路对2型糖尿病合并高血压大鼠基底动脉重构的干预作用。方法用自发性高血压大鼠(SHR)高糖高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病合并高血压大鼠模型,造模成功后分为对照组、模型组和试验组各15只,实验组采用1 mg/(kg·d)达格列净灌胃,模型组和对照组给予等量生理盐水灌胃。8 w后血糖仪检测各组血糖水平,苏木素-伊红(HE)染色检测各组基底动脉病理情况,免疫荧光法检测基底动脉核增殖指数(Ki67)表达水平,Western印迹检测点各组基底动脉Nrf2和HO-1蛋白表达水平。结果与对照组相比,模型组血糖显著升高,基底动脉动脉血管壁厚管腔内径管腔外径和中膜面积均明显增加,Ki67表达显著增加,基底动脉平滑肌细胞排列紊乱,出现线粒体空泡化等现象,Nrf2及HO-1表达水平显著降低(P<0.05);与模型组相比,试验组血糖水平下降,基底动脉动脉血管壁厚管腔内径管腔外径和中膜面积均明显降低,Ki67表达水平显著降低,超微结构病理学结构有所好转,Nrf2及HO-1表达水平显著上升(P<0.05)。结论SGLT-2抑制剂可以对2型糖尿病合并高血压大鼠基底动脉重构发挥干预作用,其机制可能与Nrf2/HO-1信号通路的调控相关。

SGLT2抑制剂的合成设计研究进展

钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂为开发新型有效降糖药提供了新的方向,目前针对此类现有化合物进行结构改造、合成新化合物开发为新型的SGLT2抑制剂是药物研发的热点之一,本文将近年来所报道的此类化合物从结构改造方面作一分析和综述。

HPLC-DAD法检测降糖类保健食品中非法添加的二肽基肽酶-4抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

目的利用高效液相色谱-二极管阵列检测器(HPLC-DAD)技术,建立降糖类保健食品中可能添加的维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、恩格列净、达格列净、卡格列净和西格列汀等8种化学药物的检查方法。方法采用Agilent Zorbax C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-0.01 mol·L^(-1)磷酸二氢铵水溶液(含0.04%辛烷磺酸钠,用磷酸调pH至3.3)为流动相,进行梯度或等度洗脱,流速1.0 mL·min^(-1),柱温25℃,检测波长为210、220 nm。结果8种化学成分在对应质量浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系(r≥0.9999);低、中、高3个质量浓度的平均回收率均在98.8%~100.7%,RSD在0.44%~0.76%;精密度和稳定性良好,RSD均小于1.0%;检测限为0.022~0.54μg·mL^(-1);定量限为0.070~1.7μg·mL^(-1)。结论该方法简便、准确、易于推广,适用于降糖类保健食品中8种可能非法添加的新型降糖化学药物的检测。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂降糖及降糖外作用研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可减少肾小管重吸收葡萄糖,降低高血糖引起的病理性葡萄糖肾阈值,促进尿糖排泄,是2型糖尿病(T2DM)口服降糖药中的后起之秀。SGLT2抑制剂还有着诸多降糖外作用,如保护心脏和肾脏、改善机体能量代谢、改善睡眠呼吸暂停综合征、延缓非酒精性脂肪肝病进展、减轻炎症反应、抑制交感神经激活等。基于SGLT2抑制剂的降糖及降糖外多重作用,使其不仅用于T2DM,也越来越广泛地用于心血管不良事件及慢性肾病的治疗。然而,SGLT2抑制剂在使用过程中仍需关注其潜在风险,加强药物治疗监护,提高安全性和有效性。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂致非高血糖性酮症酸中毒研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)通过抑制近端小管的葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄来降低血糖水平,并且具有心血管、肾脏保护作用,已经逐渐成为二线降糖药物。随着应用人群的不断扩大,其非高血糖性酮症酸中毒(euDKA)的副作用报道逐渐增加,因患者血糖通常正常或稍高于正常值,不易引起医生及患者注意,易误诊。因此,本文主要就SGLT2i导致euDKA的相关机制及诱因、预防措施进行综述,为降低此类药物在临床上的不良风险提供依据。

黄芪六一汤对2型糖尿病大鼠降糖作用的机制研究

目的:探讨黄芪六一汤对糖尿病大鼠的降糖作用及其机制。方法:采用高脂高糖饲养合并腹腔注射链脲佐菌素(30 mg/kg)建立糖尿病大鼠模型。造模成功的大鼠随机分为模型组、达格列净阳性对照组及黄芪六一汤低、中、高剂量组。实验期间每周称体质量,尾静脉采血测量空腹血糖、糖化血红蛋白及胰岛素的含量;蛋白免疫印迹法(Western blot)测定2型葡萄糖转运蛋白(GLUT2)和钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)的表达;荧光定量PCR分别检测GLUT2、SGLT2 mRNA表达。结果:与正常对照组比较,模型组大鼠体质量显著降低,血糖、糖化血红蛋白水平及SGLT2、GLUT2蛋白表达显著升高(P<0.01);与模型组比较,黄芪六一汤各组糖化血红蛋白、SGLT2蛋白表达均显著降低,GLUT2蛋白表达显著升高(P<0.05或P<0.01)。黄芪六一汤对模型大鼠体质量及GLUT2、SGLT2 mRNA表达无明显影响。结论:黄芪六一汤对高脂高糖饲养合并腹腔注射STZ致糖尿病大鼠具有降糖作用,治疗效果与达格列净相似,其作用机制与抑制SGLT2蛋白功能有关。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2Is)对心肌纤维化的影响

根据最新数据和世卫组织诊断标准,我国糖尿病患病率上升到11.2%,而心血管事件是糖尿病患者死亡和致残的主要原因。钠-葡萄糖协同转运2抑制剂(SGLT2Is)是一种新型的控制血糖的药物,可选择性地抑制肾近曲小管对葡萄糖的重吸收,增加尿葡萄糖排泄以降低血糖,SGLT2Is还可显著降低心血管不良事件的风险。有研究表明,使用SGLT2Is治疗糖尿病合并心力衰竭患者,可以增加患者体内酮体的形成,将燃料代谢底物转换为能更有效地产生腺苷三磷酸(ATP)的“超级燃料”-酮体,从而增加心肌收缩力,降低心肌耗氧量,提高心脏做功效能。本文讲述了SGLT2Is对2型糖尿病合并心功能不全患者的心肌纤维化的作用,为临床带来获益。

儿童原发性肾性糖尿1例临床及基因突变分析

目的探讨肾性糖尿的临床特点及基因突变。方法分析1例肾性糖尿患儿的临床资料及基因检测结果。结果患儿,女,2岁10个月。尿糖++++,24小时尿糖22.4 g。父亲曾有尿糖阳性。提取患儿及父母外周血DNA,聚合酶链反应扩增SLC5A2基因外显子及与内含子拼接区进行测序分析。结果显示,患儿存在剪接位点突变c.127-16C>A(纯合),其父母均为杂合突变,Clin Var数据库将此变异归类为致病性变异。结论患儿确诊为原发性肾性糖尿,SLC5A2基因突变是其致病原因。

葛根素抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2活性发挥促尿糖作用研究

目的研究葛根素通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)发挥促尿糖、降血糖作用。方法同源模建获得SGLT2蛋白虚拟结构,以达格列净为阳性药,与葛根素进行分子对接,考察其分子结合强弱;采用能稳定表达人SGLT2(h SGLT2)蛋白的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、以14C-甲基葡萄糖苷([14C]-AMG)为底物,评价葛根素体外抑制SGLT2的活性;以达格列净为阳性药,采用大鼠体内口服糖耐量试验(OGTT)和尿排泄糖试验(UGE)观察葛根素直接降血糖和促尿糖活性。结果分子对接得分显示,葛根素是SGLT2的底物,总体作用强度不及达格列净;体外实验显示,葛根素可较强抑制h SGLT2,最大效应为84%左右,半数抑制浓度(IC50)为0.40μmol/L;OGTT结果显示,葛根素10、30、60和120 mg/kg剂量的抑糖率分别为5.1%、6.5%、16%和22%,呈剂量相关性;在UGE实验中,随着葛根素剂量的增大,尿糖量增加,与模型组比较,30、60和120 mg/kg剂量组差异显著(P<0.05、0.01)。结论葛根素具有抑制h SGLT2、促尿糖降低血糖的药理活性,有可能作为一类新型结构的SGLT2抑制剂的先导化合物。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管保护作用机制研究进展

糖尿病患者常合并多重心血管危险因素。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2-I)为近年新上市降糖药物。多项研究发现,SGLT2-I不仅可有效降低血糖,还可对糖尿病患者心血管系统产生保护作用。其作用机制包括改善心肌代谢、减轻体质量、改变能量代谢方式、减弱心肌纤维化、降低血尿酸水平、缓解动脉硬化以及影响电解质、血流动力学等。但因其上市时间仍较短,其心血管保护作用机制仍需大量临床研究证实。本文主要综述SGLT2-I心血管获益证据、作用机制及不良反应。

非高血糖性糖尿病酮症酸中毒的研究进展

非高血糖性糖尿病酮症酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,EDKA)是糖尿病最严重和危及生命的急性并发症之一,临床上相对少见。EDKA首诊科室主要是急诊科,临床表现与酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)相似,但其血糖水平比DKA低,且临床表现为非特异性,往往导致诊断延迟。近年来,随着钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)广泛使用,EDKA的发病率较前上升。为了进一步提高对EDKA的了解,本文对EDKA的流行病学、发病机制、诊断及治疗进行综述。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对肿瘤影响的研究进展

钠–葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近年来上市的一种新型降糖药物,主要通过抑制表达于肾脏近曲小管处的SGLT2来阻止肾脏对葡萄糖的重吸收,从而通过排出糖尿来降低血糖。除降糖作用外,SGLT2抑制剂同时有心血管保护、抑制炎症和氧化应激、改善肾脏疾病预后等多种作用。研究发现SGLT2在多种类型的肿瘤中表达,并可能参与癌细胞对葡萄糖的摄取和利用,抑制这种转运蛋白可以抑制肿瘤的生长。SGLT2被推测有可能成为特定癌症的一种新的肿瘤标志物,而SGLT2抑制剂有望成为一种新的靶向调节葡萄糖摄取的抗肿瘤药物。因此对目前研究关注最多的SGLT2抑制剂对肝癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、结直肠癌、肾细胞癌、膀胱癌的影响进行了综述。

新型降糖药卡格列净的临床研究进展

当前,全球糖尿病患者人数达到新高,形势严峻。传统降糖药长期应用疗效会降低,且易产生各种不良反应。因此,研发和应用新型降糖药迫在眉睫。新型降糖药卡格列净可通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporters 2,SGLT2)介导的葡萄糖重吸收,促进尿糖排泄而发挥降糖作用,临床上用于治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)及其合并的心血管疾病、慢性肾脏疾病,疗效显著,安全性高。本文通过对卡格列净的临床疗效和安全性进行综述,为其临床合理应用、T2DM及其并发症治疗提供参考。