游泳调节纹状体突触结构可塑性改善Shank3基因敲除大鼠孤独症样行为

目的:孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)通常发生于幼年阶段,其行为缺陷与纹状体功能密切相关。幼年期是大脑发育的重要阶段,游泳是促进大脑突触可塑性的有效运动方式。为此,研究探讨早期游泳能否调节Shank3基因敲除ASD模型大鼠纹状体突触结构可塑性,改善与纹状体功能相关的ASD样行为。方法:幼龄雄性Shank3基因敲除SD大鼠,随机分为基因敲除对照组(KC)和基因敲除游泳组(KS),同窝野生型大鼠随机分为野生型对照组(WC)和野生型游泳组(WS)。KS和WS组从8日龄起进行为期8周的游泳干预。干预完成24 h后,利用自梳理实验检测大鼠的刻板行为,旷场实验检测焦虑情绪与自由活动情况,最大抓力实验检测肌肉力量,转棒实验检测运动协调能力。行为学测试24 h后进行麻醉,取纹状体组织进行高尔基染色,观察纹状体中等多棘神经元(medium spiny neurons,MSNs)树突形态。提取纹状体组织突触后致密部(postsynaptic density,PSD)蛋白,Western blot检测兴奋性突触后支架蛋白和谷氨酸受体蛋白、γ-氨基丁酸受体蛋白的表达。结果:1)8周早期游泳干预显著改善了大鼠Shank3基因敲除导致的刻板行为和运动能力缺陷,但未能改善焦虑情绪;2)Shank3基因敲除后,大鼠纹状体MSNs树突总长度、分支数量和树突棘密度显著降低,早期游泳干预改善了树突形态的这些变化;3)Shank3基因敲除后,大鼠纹状体突触后致密部支架蛋白PSD95、Homer1表达显著降低,受体蛋白GluA1、GluA2、NR1、NR2A、NR2B表达显著降低,早期游泳干预上调了支架蛋白PSD95和受体蛋白GluA1、GluA2、NR2A、NR2B的表达。结论:Shank3基因敲除大鼠纹状体树突发育受损,兴奋性突触后谷氨酸能受体表达降低,并出现与纹状体功能异常相关的刻板行为与运动功能障碍。早期游泳干预可上调纹状体树突分支数量、树突总长度与树突棘密度,并上调部分兴奋性突触后受体蛋白的表达,从而调节突触结构可塑性,改善Shank3基因敲除导致的大鼠行为异常。

多重连接探针扩增及全基因组芯片分析孤独症患者SHANK3及UBE3A等热点基因拷贝数变异初步研究

目的研究SHANK3，UBE3A等热点基因拷贝数变异（CNV）与孤独症的相关性。方法对75名孤独症患儿及112名健康父母和30名正常对照进行研究，利用多重连接探针扩增（MLPA）及全基因组芯片重点对22q13区域（SHANK3基因）、15q11—13（UBE3A，GABRB3基因）、15q13微缺失区域及CHRNA7基因、16p11微缺失区域等区域进行基因组DNA拷贝数变异检测。结果①MLPA分析显示，75名孤独症患儿有6-1；存在22q13区域的SHANK3基因第15外显子杂合缺失（8．0％，6／75），正常纽缺失率为1．4％（2／142），两组同差异有统计学意义（P〈0．05）；②对6名SHANK3杂舍缺失的患儿及6名正常对照进行全基因组芯片分析显示，孤独症患儿CNV变异总数和所涉及的染色体长度都远远高于对照组，在第1，9，15，16，21，22号染色体CNV变化较大。结论高通量全基因拷贝数变异研究有助于孤独症研究，22q13及SHANK3基因可作为孤独症热，点区域重点研究。

“智三针”对Shank3慢病毒干扰的孤独症模型鼠行为学影响

目的观察“智三针”对Shank3孤独症模型鼠行为学的影响。方法通过Shank3慢病毒干扰Wistar孕鼠,出生后仔鼠随机分为模型组、针刺组及假针刺组;采用空载慢病毒干扰Wistar孕鼠,出生后仔鼠为对照组,每组10只。针刺组采用“智三针”干预,假针刺组采用非经非穴针刺干预。通过体质量、负向趋地性反应、游泳实验观察Shank3慢病毒干扰对各组仔鼠体格生长、前庭平衡功能、感觉机能及运动协调能力发育的差异;通过旷场、Morris水迷宫及三箱社交实验,观察“智三针”对各组仔鼠自主探索活动、空间学习记忆和社会交往能力等行为学的影响。结果与对照组比较,Shank3模型鼠体格生长、前庭平衡功能、感觉机能及运动协调能力发育无明显变化。与对照组比较,模型组在旷场实验中的运动总距离、中间区域的逗留时间及探索次数均减少(P<0.01,P<0.05);水迷宫实验中目标象限时间、游泳距离和平台穿越次数均减少(P<0.01);三箱实验中探索物品或互动社交伙伴的时间无明显变化(P>0.05),对新旧动物的社交偏爱并未表现出差异(P>0.05),接触新动物的时间减少(P<0.05)。与模型组和假电针组比较,针刺组在旷场中的运动总距离和中间区域的逗留时间增加(P<0.05),探索次数差异无统计学意义(P>0.05);水迷宫中目标象限时间和平台穿越次数均增加(P<0.05),游泳距离差异无统计学意义(P>0.05);在三箱实验中互动社交伙伴的时间多于探索物品(P<0.05),对新旧动物的社交偏爱并未表现出差异(P>0.05),接触新动物的时间增多(P<0.05)。结论“智三针”可改善Shank3孤独症模型鼠的自主活动、空间学习记忆和社会交往能力,而对新事物的喜好行为的作用仍需进一步研究。

孤独症谱系障碍致病基因SHANK3的研究进展

孤独症谱系障碍(ASD)是一类以不同程度的社会交往/交流障碍、狭隘的兴趣和重复刻板行为、感知觉异常为主要特征的发育行为障碍性疾病,严重影响患者及其家庭的生活质量。尽管目前ASD的病因在多数病例中仍不完全明了,但多数学者认为遗传因素、环境因素在ASD的发病中有重要作用。双生子研究显示,ASD同卵双生共患率达60%~92%,异卵双生共患率约10%,同胞再患概率3%~5%,较普通人群高25~60倍[1,2],说明ASD与遗传因素密切相关。近年来,采用候选基因及全基因组关联研究,发现多个与ASD有关的突触结构及功能相关的致病候选基因,如SHANK3、NLGN3、NLGN4x、CNTNAP2、NRXN1、NRXN2、PCD9等。另外,DNA拷贝数变异(CNV)可改变基因剂量。

Shank3基因多态性与汉族儿童孤独症的关联研究

目的研究Shank3基因的单核苷酸多态性(SNPs)与汉族儿童孤独症的相关性。方法采用Illumina CNV 370-Duo芯片对280个汉族人群孤独症核心家系的Shank3基因单核苷酸多态性位点rs9616816、rs736334、rs2040487、rs6009951、rs715586、rs8137951进行基因分型检测,对基因分型数据采用haploview4.1软件进行连锁不平衡检测和家系为基础的关联分析(FBAT)。结果家系为基础的关联分析结果显示Shank3基因的rs715586、rs6009951位点的等位基因和rs715586-rs8137951的G-A,A-G单体型在孤独症中的传递差异具有统计学意义(P<0.05),但经1000次模拟的置换检验后不再具有统计学意义(P>0.05)。结论 Shank3基因可能不是汉族儿童孤独症的致病基因,至少不是其致病的主效基因。

Shank3基因多态性与汉族儿童孤独症的病例对照研究

目的探讨Shank3基因的单核苷酸多态性(SNPs)与汉族儿童孤独症的相关性。方法采用Illumina CNV 370-Duo芯片和Illumina 610芯片对455例孤独症患者(孤独症组)和1 097例无孤独症及相关精神疾病儿童(对照组)的Shank3基因SNPs位点进行基因分型检测,对基因分型数据采用haploview4.1软件进行关联分析。结果Shank3基因的rs736334、rs8137951位点的等位基因频率和rs9616816-rs736334的G-G、A-A及rs715586-rs8137951的G-A单体型频率在两组间的传递比较,差异有统计学意义(P<0.05),但经1 000次模拟置换检验后的结果比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 Shank3基因与汉族儿童孤独症的致病不存在相关性,Shank3基因可能不是汉族儿童孤独症的易感基因。

不同因素对Shank3B^(-/-)孤独症模型小鼠刻板行为分析的影响

目的:研究性别、环境以及不同的观察时间和检测指标对Shank3B^(-/-)孤独症模型小鼠刻板行为分析的影响。方法:录像记录不同性别成年Shank3B^(-/-)小鼠和同窝野生型(Shank3B+/+)小鼠在原始鼠笼和新鼠笼中的梳理毛发行为各2 h。将2 h划分为不同时间间隔后统计"理毛时间"以及"理毛次数",计算"平均每次理毛时间"。采用多因素方差分析评估以上各因素对梳理毛发行为的影响。结果:(1)Shank3B^(-/-)小鼠理毛时间存在性别差异,雌性梳理毛发时间更久;相比于Shank3B+/+小鼠在新环境中理毛时间增加而言,环境对Shank3B^(-/-)小鼠理毛时间没有影响;(2)Shank3B^(-/-)小鼠理毛次数和平均每次理毛时间在不同环境和不同性别之间没有显著性差异。结论:Shank3B^(-/-)小鼠梳理毛发行为与Shank3B+/+小鼠存在显著性差异,环境对Shank3B^(-/-)小鼠梳理毛发行为影响不大。性别、不同的观察时间、不同的检测指标都对Shank3B^(-/-)小鼠梳理毛发行为有影响。

Shank3基因敲除自闭症小鼠的焦虑样行为分析

目的:运用旷场、高架十字迷宫分析Shank3基因敲除(Shank3-KO)自闭症小鼠的焦虑样行为。方法:成年Shank3-KO小鼠和同窝野生型(wild type,WT)小鼠。摄像机记录小鼠在旷场和高架十字迷宫中的活动。Smart 3.0行为学软件对活动轨迹进行数据分析,统计小鼠在旷场"中央区域移动距离"、"中央区域移动时间百分比",在高架十字迷宫中"总移动距离"、"开臂进入次数"、"开臂滞留时间百分比"等数据。结果:与WT小鼠相比,Shank3-KO小鼠在旷场中"总移动距离"显著下降,它们更偏爱在靠近旷场外壁的区域活动,对中心区域的探索欲望低下。在高架十字上,Shank3-KO小鼠更偏爱待在封闭安全环境中,比WT小鼠更恐高,开臂探索次数显著减少。结论:Shank3-KO小鼠自发性焦虑行为与WT小鼠有明显不同,旷场、高架十字环境会刺激其产生更高的焦虑水平。

外源性催产素对shank3缺陷斑马鱼成鱼社交行为的影响

目的通过注射外源性催产素对shank3缺陷(shank3ab-/-)斑马鱼成鱼进行药物干预,检测不同疗程的催产素对shank3ab-/-斑马鱼社交偏好缺陷行为的影响。方法利用已构建成功的shank3ab-/-斑马鱼成鱼及野生型斑马鱼成鱼,在其尾鳍肌肉处注射外源性催产素或生理盐水,分别进行单次注射、短期给药疗程和长期给药疗程的实验。适应15 min后,通过30 min的社交偏好实验,检测斑马鱼的社交行为,进而评估外源性催产素的疗效。通过实时荧光定量PCR检测斑马鱼脑部催产素受体(oxytocin receptor,oxtr)的mRNA水平。结果外源性催产素单次注射给药的结果显示:注射催产素30 min后,shank3ab-/-催产素组在伙伴侧游动的平均距离比显著高于shank3ab-/-生理盐水组(0.96±0.015 vs.0.86±0.042,P=0.013);注射催产素45 min后,shank3ab-/-催产素组在伙伴侧游动的距离高于shank3ab-/-生理盐水组,但差异无统计学意义。催产素7天短期给药疗程的结果显示:shank3ab-/-催产素组在伙伴侧游动的距离比明显高于shank3ab-/-生理盐水组(0.94±0.015 vs.0.88±0.018,P=0.006),疗效可持续12 h;催产素长期给药疗程的结果显示:给药14天后间隔1个月对斑马鱼进行行为学检测,发现shank3ab-/-催产素组与shank3ab-/-生理盐水组的社交偏好差异无统计学意义。外源性催产素单次给药后,野生型催产素组和野生型生理盐水组相比,oxtr基因mRNA水平显著上升(P<0.001);相比于shank3ab-/-生理盐水组,shank3ab-/-催产素组的oxtr基因mRNA水平也有上升趋势,但差异无统计学意义。结论应用外源性催产素对shank3缺陷斑马鱼的社交偏好缺陷行为具有潜在的改善作用,改善的持续时间与给药疗程相关。

Shank3基因突变鼠行为及脑内机制变化研究进展

Shank3基因可编码多结构域SHANK3蛋白,该蛋白是兴奋性突触后致密区的支架蛋白,其不同结构域可供各种离子通道、受体和细胞内骨架直接或间接锚定,形成突触后重要的功能复合体。Shank3基因在神经系统分布较多,对维持神经元突触可塑性有重要作用。近年来,Shank3基因的突变被发现与多种神经发育障碍性疾病密切相关。不少实验室开始通过基因编辑技术构建基于Shank3基因突变的转基因鼠类模型,以研究该基因突变引起的疾病的机制问题,探究疾病的可能治疗方法。该文通过文献查阅,对基于Shank3基因突变的转基因鼠造成的异常行为及脑机制进行综述,探究该基因突变在神经疾病机制研究中的重要意义,为后续Shank3基因模式动物的深入研究做铺垫。

Shank3基因单核苷酸多态性与中国汉族儿童孤独症的关联

目的探讨Shank3基因单核苷酸多态性(SNPs)与中国汉族儿童孤独症之间的关系。方法采用PCR与限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法对82例孤独症儿童及80例健康儿童Shank3基因上的2个SNPs位点rs9616915和rs13057681的基因型和等位基因进行测定。采用病例-对照方法分析SNPs位点等位基因的分布,对孤独症组和健康对照组SNPs位点进行Hardy-Weinberg平衡检验。结果 1.健康对照组和孤独症组儿童观察值和预期值间差异均无统计学意义(Pa>0.05),即健康对照组和孤独症组均符合Hardy-Weinberg遗传平衡法则。2.二组儿童rs9616915和rs13057681位点等位基因频率和基因型分布上差异无统计学意义(rs9616915:基因型χ2=0.452,P>0.05;等位基因χ2=0.217,P>0.05;rs13057681:基因型χ2=0.256,P>0.05;等位基因χ2=0.173,P>0.05)。结论 Shank3基因rs9616915和rs13057681SNPs片段与中国汉族儿童孤独症的发病无关,孤独症的易感基因有待于进一步研究。

SHANK3新突变导致Phelan-McDermid综合征4例临床及遗传学特点分析

收集2014年1月至2019年10月北京大学第一医院儿科门诊收治的4例Phelan-McDermid综合征(PMS)患儿基本信息、临床资料, 采用全外显子测序技术对患儿家系进行检测, 总结分析患儿的临床及遗传学特点, 并进行基因型-表型分析。4例患儿均表现为发育迟缓, 尤其是语言发育落后, 例2有孤独症样表现。基因检测结果发现4种SHANK3变异:c.2861delC p.(S955Pfs*109)、c.3166delC p.(A1039Afs*39)、c.3711;723delGCCCAGCCCCCGG p.(L1241Lfs*29)和c.2223+1G>A, 经美国医学遗传学与基因组学学会致病性评级均为致病性, 为未报道的新变异。本研究扩展了SHANK3突变谱, 为PMS准确的遗传咨询及产前诊断提供了实验依据。

SHANK3基因突变孤独症模型中枢兴奋抑制平衡变化的研究进展

编码SH3(Src homology domain 3)和多个锚蛋白重复结构域蛋白3(SHANK3)基因广泛分布于大脑的各个脑区,定位于兴奋性突触后致密部(postsynaptic density,PSD)。SHANK3基因不同位点突变的鼠类模型已被广泛构建,以模拟孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)的行为表现,探究异常行为背后的机制。各脑区的兴奋抑制平衡(E-I balance)是ASD的发生机制之一,与ASD的行为表现密切相关。SHANK3基因不同位点的突变可能会导致不同脑区E-I平衡的变化,从而产生ASD样行为。该文主要综述SHANK3基因不同位点突变ASD鼠类模型不同脑区E-I平衡的变化、与行为之间的联系及相关机制的研究进展,为SHANK3基因突变ASD鼠类模型的发病机制及干预的进一步深入研究提供借鉴。

Phelan-McDermid综合征42例病例系列报告

背景Phelan-McDermid综合征(PMS)是一种罕见的神经发育障碍性疾病,SHANK3基因缺陷已被确定为PMS神经学特征的关键候选基因,PMS目前尚无临床诊断标准,确诊依赖遗传学检测。目的 总结PMS的临床表型及遗传学特征,探索PMS临床诊断路径。设计病例系列报告。方法 纳入2014年1月至2022年12月复旦大学附属儿科医院儿童保健科收治的PMS患儿,对其基因型特点、发育特征、临床症状、头颅影像、脑电图等结果进行回顾性分析,并检索文献,总结PMS临床诊断线索。主要结局指标基因型和临床表型。结果 42例PMS患儿纳入分析,男24例,女18例,平均初诊年龄3.8(1.5~12.9)岁。42例PMS患儿中,最常见的临床特征(>50%):均表现为全面发育迟缓/智力低下、语言发育障碍和注意力不集中,孤独症谱系障碍占86%、多动占82%、大运动发育延迟占52%,此外表现为颜面部畸形(耳朵大却形成不良、脸颊饱满、鼻孔前倾朝上、眼睑饱满、面中部平坦、肉质手/肉质脚、球状鼻、宽额头或额头突出)。新表型包括眉尾稀疏/缺如、体毛过重、耳廓畸形、垂眼眼型和韧带松弛。遗传学检测均发现致病变异,其中21例为包含SHANK3基因在内的22q13.3缺失(0.1~7.7 Mb,平均3.1 Mb),4例为仅有SHANK3基因部分外显子缺失,17例是SHANK3基因杂合性点突变,其中移码突变12例,无义突变5例。结论 当患儿有新生儿期肌张力低下表现,18月龄存在明显的运动和语言发育里程碑的延迟,任何年龄段、任何形式的发育评估提示至少五个能区的发育严重落后,以及存在与头长不相称的大耳和与身材不相称的肉质手/脚时,应高度怀疑PMS,需进一步完善遗传学检查来明确诊断。

Phelan-McDermid综合征1例临床表现并文献复习

该文对1例不明原因的全面发育迟缓患儿进行临床特征及基因诊断分析,为诊断Phelan-McDermid综合征(PMS)提供临床经验。通过收集1例PMS患儿资料,分析其临床表征、基因结果和随访资料等,并进行文献复习。患儿全面性发育迟缓,语言发育障碍,有孤独症样表现。基因检测提示Chr(22)(q13.32q13.33)片段缺失,片段大小2.19 Mb,包括SHANK3基因。PMS临床表现无特异性,可结合SHANK3基因检测结果明确诊断。

越鞠丸对侧脑室注射链脲佐菌素诱导的学习记忆损伤小鼠模型的神经保护作用

目的探讨越鞠丸对侧脑室注射链脲佐菌素(STZ)诱导的记忆损伤小鼠模型的神经保护作用。方法雄性小鼠分为空白对照组、假手术组、STZ模型组、越鞠丸给药组。除空白对照组和假手术组外,所有小鼠侧脑室注射STZ(5 mg/kg),假手术组注射等体积生理盐水,制模后给予越鞠丸[2.0 g/(kg·d)]灌胃6周,每周测定血糖。给药结束后采用Morris水迷宫观察小鼠学习记忆变化,条件恐惧实验检测小鼠恐惧记忆的变化,收集大脑皮层组织,Western blot检测PSD95和Shank3蛋白表达情况。结果与空白对照组比较,侧脑室注射STZ不影响小鼠血糖水平,但是损伤小鼠的学习记忆功能,Morris水迷宫实验中模型组小鼠逃避潜伏期显著延长(P<0.05),条件恐惧实验中小鼠僵直时间百分比下降,恐惧记忆损伤(P<0.05);大脑皮层组织PSD95、Shank3水平降低(P<0.05)。给予越鞠丸后小鼠逃避潜伏期缩短(P<0.05),僵直时间百分比升高,大脑皮层PSD95和Shank3蛋白水平降低缓解(P<0.05)。结论越鞠丸对侧脑室注射STZ引起的认知功能损伤具有保护作用,其机制可能与改善皮层组织PSD95和Shank3蛋白水平降低,从而保护突触功能有关。

无创产前筛查检测母源性t(8;22)非平衡易位胎儿一例并文献复习

目的分析无创产前检测(NIPT)用于提示染色体非平衡易位的应用价值。方法经介入性产前诊断一例母源性t(8;22)非平衡易位胎儿,该例孕妇因NIPT结果提示8号染色体3472902-22994689区域存在长约19.52 Mb的片段重复,应用染色体微阵列分析(CMA)及染色体核型G显带分析胎儿羊水,同时对胎儿父母外周血行染色体核型G显带分析,并以“t(8;22)”为关键词在中国知识基础设施工程(CNKI)数据库、全国图书馆参考咨询联盟、PubMed及迈特思创外文医学信息资源检索平台对有详细源于亲代t(8;22)非平衡易位患者病历资料的相关文献进行检索。结果该例CMA显示胎儿在8p21.2-pter位置发生约23.2 Mb的重复,涉及184个基因;22q13.31-qter位置发生约5.9 Mb的缺失,涉及79个基因。胎儿羊水核型G显带分析结果为46,XN,der(22)t(8;22)(p21.2;q13.3)。母亲染色体核型为46,XX,t(8;22)(p21.2;q13.3)。父亲染色体核型结果正常,为46,XY,证实胎儿衍生22号染色体为母系遗传。经文献检索收集到2例国外患者发生源于亲代t(8;22)非平衡易位病例,且均表现有智力迟钝,说话不清,发育异常等临床症状。结论NIPT对胎儿非平衡易位染色体疾病筛查具有一定参考价值,需进一步介入性产前诊断及结合父母染色体核型分析,以指导遗传咨询及再生育需求。

Phelan-McDermid综合征患儿1例并文献复习

目的总结1例罕见的22号染色体长臂末端缺失导致的Phelan-McDermid综合征(PMS)患儿的临床表现、影像、实验室检测及基因分析结果,并通过文献复习为疾病诊断、遗传咨询提供参考依据。方法回顾性分析2021年11月在暨南大学附属第一医院儿科明确诊断的1例PMS患儿的临床资料及家系全基因组测序资料。查阅文献总结PMS患儿的临床特点及基因变异特点。结果该患儿临床主要症状为肌张力低下、全面性发育迟缓、语言障碍、孤独症谱系障碍、轻微面部畸形、手足肥大、趾甲发育不良、骶骨酒窝,头颅MRI提示脑白质髓鞘化延迟;全基因组高通量测序结果显示拷贝数变异异常,确认染色体chr22:46519480-51304566上存在4.79 Mb的新发缺失突变并涉及SHANK3缺失。文献复习发现,PMS患者常见的发育及行为特征为语言缺乏或严重落后(100.00%)、发育迟缓/智力障碍(91.89%)、肌张力减退(73.17%);轻微畸形特征主要表现为大耳(21.88%)、睑裂狭小(21.88%)、斜视(18.75%)。遗传学分析:12例患儿仅是SHANK3点突变或缺失,29例患儿包含SHANK3以上的片段缺失。其中,点突变的患儿基因变异类型有2种,8例是移码突变(89.00%),1例为无义突变(11.00%)。遗传方式:新发突变(100.00%)。结论PMS的主要表型为肌张力低下、全面性发育迟缓、严重语言障碍、轻微畸形和孤独症谱系障碍等。22号染色体长臂末端缺失、突变涉及SHANK3缺失是其致病原因。基因型与表型关联分析表明,缺失的片段大小与临床表现多样性和/或严重程度呈正相关,此外,缺失片段中其他基因缺失也参与了PMS的病因学。

不同干预方式对ASD大鼠认知能力的影响及机制探讨

目的观察有氧运动、丰富环境及二者结合对孤独症谱系障碍(ASD)大鼠认知功能和海马组织中ASD易感基因NRXN1、NL3和Shank3表达的影响,探讨其纠正自闭症异常行为的效果及其可能机制。方法采用向Wistar孕鼠腹腔注射丙戊酸钠建立ASD大鼠模型,选取40只成功建模的子代大鼠随机分为有氧运动组、丰富环境组、有氧+环境组以及ASD模型组,每组10只;在常规饲养的母鼠所产子代中随机挑选10只作为空白对照组。有氧运动组大鼠接受持续8周、6次/周、每次在同一时间段、持续90 min的游泳运动干预;丰富环境组大鼠饲养于内有各种玩具、可供大鼠嬉戏玩耍的丰富环境饲养笼;运动+环境组接受运动干预,同时在丰富环境中饲养;ASD模型组和空白对照组不予干预。干预后,采用旷场实验和Morris水迷宫实验观察其行为学表现与改变;采用Western blot检测大鼠海马组织中NRXN1、NL3和Shank3蛋白表达情况;采用RT-PCR检测大鼠海马组织中NRXN1、NL3和Shank3的mRNA表达水平。结果与空白组比较,ASD模型组、有氧运动组、丰富环境组及有氧+环境组的穿格次数少(P<0.05)、逃避潜伏期长(P<0.05)、原平台象限活动时间缩短(P<0.05),NL3、NRXN1和Shank3蛋白的mRNA表达均明显降低(P<0.05);与ASD模型组比较,有氧运动组、丰富环境组及有氧+环境组的穿格次数明显增加(P<0.05)、逃避潜伏期明显缩短(P<0.05)、原平台象限活动时间延长(P<0.05),大鼠海马组织中NL3、NRXN1、Shank3蛋白的mRNA表达均明显升高(P<0.05,有氧+环境组P<0.01);有氧运动组、丰富环境组及有氧+环境组相互比较,其穿格次数、逃避潜伏期、原平台象限活动时间与NL3、NRXN1和Shank3蛋白的mRNA表达均无显著性差异(P>0.05)。结论有氧运动、丰富环境及二者结合均可提高丙戊酸钠诱导的ASD模型大鼠的认知能力,一定程度纠正其异常行为,有氧运动结合丰富环境的干预效果优于单纯的有氧运动、单纯的有氧运动优于单纯的丰富环境。其作用机制可能与NRXN-NLGN-SHANK通路有关。

Phelan-McDermid综合征的神经精神表现及其诊治研究进展

Phelan-McDermid综合征是由SHANK3基因单倍体功能不足引起的临床表现多样的罕见病,主要症状包括肌张力低下、智力障碍、语言发育迟缓、孤独症谱系障碍表现等,目前尚无有效的治疗方法。本文综述了该病可能的发病机制、药物研究进展,并重点描述了神经精神失代偿的表现及治疗措施。