顶空气相色谱法测定SIPI6398原料药中的九种残留溶剂

目的 采用顶空气相色谱-氢火焰离子化检测(HS-GC-FID)法同时测定抗精神分裂症一类新药SIPI6398原料药中9种溶剂的残留量。方法 采用DB-1色谱柱和氢火焰离子化检测器,程序升温方法检测。检测器温度为250℃,进样口温度为250℃,载气为高纯氮气,流速为25 mL·min^(-1),分流比为20∶1,分流进样和顶空进样,平衡时间为30 min,加热箱温度为95℃,定量环温度为105℃,传输线温度为115℃。结果 9种检测残留溶剂在一定浓度范围内显示良好的线性(r>0.99),溶剂甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、三乙胺、正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺的定量限分别为60.490、99.810、16.015、24.150、14.450、25.235、6.225、25.775、38.835μg·mL^(-1);平均回收率均在80%~120%之间,RSD值均小于10%,符合要求。结论 本法专属、灵敏、准确、稳定,可用于SIPI6398原料药中9种残留溶剂的测定,同时也为其他药物相同残留溶剂的测定提供有益参考。

抗精神分裂症候选新药SIPI6398的合成及其关键杂质甲磺酸的测定

目的合成抗精神分裂症候选新药SIPI6398,并建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定其关键杂质甲磺酸的含量。方法以4-乙酰氨基环己酮为原料,经Wittig-Horner反应、氢化还原、水解重结晶、酯化、还原、与甲磺酰氯反应制得活性酯,该酯再与1-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪反应,通过在盐酸中回流水解,最后经酰化反应制备SIPI6398;采用ESI负离子源模式,经多重反应监测(MRM)对SIPI6398的主要杂质甲磺酸进行定量分析,检测离子对为m/z 94.7→m/z 79.7。使用Waters Acquity UPLC BEH C18色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.8μm),以乙腈-5 mmol·L^-1醋酸铵水溶液为流动相(梯度洗脱),流速为0.4 mL·min^-1,柱温为30℃,样品室温度为5℃,进样量为5μL。结果与结论经9步反应制得SIPI6398公斤级合格样品。方法学验证结果表明,甲磺酸在0.1~100μg·mL^-1的范围内线性关系良好(r=0.999),进样精密度的RSD为0.20%;方法回收率为91.33%~105.33%,重复性RSD为0.65%。首次采用UPLC-MS/MS方法对SIPI6398中甲磺酸进行了测定,该方法用时短、灵敏度高、选择性强、重复性好。