SLC39A8介导的铁稳态对糖尿病肾小管上皮细胞铁死亡的作用及机制研究

目的探索SLC39A8介导的肾脏铁稳态在糖尿病肾病肾小管上皮细胞铁死亡中的作用及可能机制。方法将16只db/db小鼠随机分为db/db组、Fe-db/db组,每组8只。另取8只db/m小鼠作为对照组。饲料铁含量不同,对照组,db/db组的铁含量约为33 ppm、Fe-db/db组的铁含量约为200 ppm。采用相关试剂盒检测尿白蛋白/肌酐比值、空腹血糖,采用生化分析仪检测肾功能(血清肌酐及尿素氮)。共聚焦免疫荧光检测肾组织SLC39A8、GPX4蛋白表达。Western blot检测SLC39A8、铁死亡相关蛋白GPX4、GSH、SLC7A11、ACSL4及TGF-β/Smad通路关键蛋白Smad3、Smad4、p-Smad3及p-Smad4蛋白表达。结果与对照组及db/db组小鼠相比,Fe-db/db组小鼠的肾功能明显降低,蛋白尿明显增加,肾组织铁水平升高。免疫荧光共聚焦及免疫电镜检测显示SLC39A8在db/db小鼠近端肾小管上皮细胞高表达,亚细胞定位于线粒体。与对照组及db/db组相比,Fe-db/db小鼠的SLC39A8蛋白表达增高、铁死亡相关因子GPX4、GSH、SLC7A11的蛋白表达降低,而ACSL4表达升高,Smad3和Smad4的磷酸化表达明显升高。结论SLC39A8介导的肾小管上皮细胞铁超载参与DKD肾小管上皮细胞的铁死亡,触发TGF-β/Smad通路活化可能是其重要机制之一。

金属转运蛋白SLC39A8的功能及作用机制研究进展

SLC39A8,又称为ZIP8,是溶质载体家族39(solute carrier family 39,SLC39;Zrt-and Irt-like proteins,ZIPs)重要成员。近年来,国内外研究在SLC39A8的离子转运及功能机制方面取得重大进展。研究发现,SLC39A8不仅能转运锰、锌、铁和硒等必需微量元素,还可转运重金属镉。人类遗传学及系列转基因小鼠模型表明,SLC39A8突变或缺失引发机体严重锰缺乏,提示锰是SCL39A8的主要功能底物。SLC39A8在机体众多组织器官表达,其中肺、胰腺和胎盘表达量相对较高。有研究报道SLC39A8在免疫功能、胰岛素分泌、骨骼疾病以及肝脏疾病等中发挥重要作用,其中Slc39a8全身敲除可致小鼠胚胎致死。全基因组关联分析发现了SLC39A8的多个多态性位点,其中rs13107325(p.Ala391Thr)位点研究较多,该位点突变与血锰水平降低、青少年特发性脊柱侧凸、精神分裂症、克罗恩病和肠道菌群改变以及心脑血管代谢性疾病等有关。该文就SLC39A8的功能和作用机制研究进展作系统性综述,并对未来研究方向进行讨论和展望。