SOST基因的表达调控

硬化蛋白(Sclerostin,SOST)主要由骨细胞特异性表达,是骨形成的负性调节因子。甲状旁腺激素和雌激素抑制SOST基因表达,转录因子Osterix、Runx2和Mef2c促进SOST基因表达,而转录因子Sirt1负调控SOST表达。此外,SOST基因表达还受DNA甲基化和microRNA等表观遗传学调控。SOST基因突变可引起骨硬缩症和Van Buchem病,与骨质疏松症相关联。Wnt和BMP是骨代谢调节的两个重要信号途径,SOST可通过结合BMP的Ⅰ型或Ⅱ型受体和Wnt的共受体LRP5/6分别抑制BMP和Wnt信号途径来调控成骨细胞分化和骨形成。抑制SOST为骨质疏松症的治疗提供了新的途径。文章综述了SOST基因的结构、功能、表达调控、与人类疾病的关系、调节骨代谢的机制及其临床应用前景。

RNA干扰SOST基因对成骨细胞的影响

目的:利用siRNA干扰技术沉默SOST基因,观察其对大鼠成骨细胞的影响,探讨SOST,siRNA治疗骨质疏松症(OP)的可能性.方法:实验分对照组、空载体组、SOST-siRNA1组及SOST-siRNA2组,将成功构建的10μg SOST-siRNA1和SOST-siRNA2表达载体分别采用脂质体法转染大鼠成骨细胞,空载体组大鼠成骨细胞转染等剂量的p GFP-V-RS空载体.转染后24 h、48 h、72 h和96 h荧光倒置显微镜下观察细胞转染效率,实时荧光定量RT-PCR法检测4组大鼠成骨细胞中SOST-mRNA的表达水平,ELISA法检测4组细胞上清中碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原蛋白表达水平变化.结果:成功构建SOSTsiRNA质粒载体,SOST-siRNA可以抑制大鼠成骨细胞中SOST-mRNA的表达;促进细胞上清中Ⅰ型胶原蛋白表达.结论:SOST-siRNA抑制大鼠成骨细胞中SOST-mRNA的表达后,可以促进细胞上清中Ⅰ型胶原蛋白表达,同时促进成骨细胞的发育,提示其对OP有一定的治疗作用.

绝经后骨质疏松症患者血浆SOST表达变化及其与基因甲基化的关系

目的观察绝经后骨质疏松症患者血浆SOST基因表达变化,并探讨其与基因甲基化的关系。方法选择绝经后骨质疏松症者60例(观察组),绝经后无骨质疏松症患者60例(对照组)。采集两组空腹外周血,采用实时定量PCR法检测血浆SOST mRNA相对表达量,甲基化特异性-PCR法检测SOST基因甲基化情况,分析SOST mRNA表达与其基因甲基化的关系。结果观察组及对照组SOST mRNA相对表达量分别为(6.126±0.304)×10-5、(1.936±0.358)×10-5,两组比较P<0.05;SOST基因甲基化阳性率分别为66.67%(40/60)、83.33%(50/60),两组比较P<0.05。观察组SOST基因甲基化阳性及阴性者mRNA相对表达量分别为(1.725±0.046)×10-5、(4.253±0.039)×10-5,SOST基因甲基化阳性阳性率与其mRNA表达呈负相关(r=-0.996,P<0.01)。对照组SOST基因甲基化阳性及阴性者mRNA相对表达量分别为(1.362±0.091)×10-5、(5.251±0.042)×10-5,SOST基因甲基化率与其mRNA表达呈负相关(r=-0.985,P<0.01)。结论绝经后骨质疏松症患者血浆SOST mRNA表达升高,可能与其基因低甲基化有关。

新疆绝经后2型糖尿病女性SOST蛋白表达及基因rs851056、rs1230399位点多态性与骨代谢关系的研究

目的检测新疆石河子地区绝经后2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)女性血清硬化蛋白(sclerostin,SOST蛋白)表达水平,探讨SOST蛋白表达及基因rs851056、rs1230399位点基因多态性与骨代谢的关系,筛选骨质疏松症(osteoporosis,OP)早期诊断和治疗的潜在候选基因位点,为OP患者的临床个体化治疗提供理论依据。方法共纳入136例研究对象,根据OGTT及骨量分为A(-/-)、B(+/-)、C(-/+)、D(+/+) 4组。收集各组的一般资料并计算体质量指数(body mass index,BMI)、腰臀比。通过罗氏生化仪检测受试者FPG、Hb A1c、TG、Ca、P等糖、骨、脂代谢指标;运用双能X线法测定受试者腰椎(L_(1~4))及股骨颈骨密度(bone mineral density,BMD);运用ELISA法测定SOST蛋白表达水平;通过Mass ARRAY质谱仪测定rs851056、rs1230399位点基因多态性。运用协方差分析比较各组间生化指标及BMD差异、χ~2检验分析比较两个位点各基因型和基因频率、相关分析SOST蛋白与骨密度相关性,多元线性回归分析BMD影响因素。结果 (1)B组、D组与A组相比,SOST基因rs851056位点基因型和等位基因频率比较差异有统计学意义(P<0.01);rs1230399位点基因型和等位基因频率比较差异无统计学意义(P>0.05);(2)rs851056位点不同基因型相比,C组中GG型HDL、Ca、ALP均低于GC/CC型(P<0.05),D组中GG型BMD(L_(1~4))高于GC/CC型(P<0.05);(3)与A组相比,C组、D组SOST蛋白表达水平升高;(4) SOST蛋白水平与BMD(L_(1~4))呈负相关;(5)rs851056位点突变、BMI及TG降低是BMD(L_(1~4))降低的危险因素。BMI降低、ALP及绝经年限增加是BMD(股骨颈)降低的危险因素。结论 (1)新疆绝经后T2DM女性中,SOST基因rs851056位点基因多态性及基因频率分布可能与骨、糖代谢异常有关。该位点的基因突变可能与BMD的下降及脂代谢有关;(2)SOST蛋白表达水平与骨密度有关,是BMD降低的危险因素;(3)绝经后T2DM女性,低BMI、低TG、高ALP以及绝经年限长是BMD降低的危险因素。

Sclerostin与骨质疏松研究进展

骨质疏松症是一种低骨量、骨组织微结构破坏为特征导致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病，发病率高，给患者带来巨大的身心痛苦，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。治疗骨质疏松症最理想的方法是促进成骨（直接增加骨量），而目前骨质疏松症的治疗大多采用抑制破骨细胞这种间接的方法。SOST／Sclerostin的发现为研究开发促进成骨的药物提供了崭新的思路。本文就Sclerostin与骨质疏松症的研究进展做一综述。

sclerostin及其作用机制的研究进展

硬化性狭窄病(sclerosteosis)和Van Buchem病是两种罕见的常染色体隐性遗传而致严重骨肥大的疾病。根据目前研究,SOST基因以及其转录蛋白sclerostin与以上两种疾病有关,并证实sclerostin是通过抑制Wnt信号传导通路来调节骨代谢,而并非抑制骨形态发生蛋白(BMP)来阻止骨形成。同时,SOST基因及其转录蛋白sclerostin对于骨质疏松症、肾脏透明细胞癌等疾病也有一定的临床意义,其临床应用前景十分乐观。

骨硬化蛋白与骨代谢

骨硬化蛋白(sclerostin),曾称硬骨素,由SOST基因编码,是一种分泌型糖蛋白。体内研究证明,骨硬化蛋白特异性地表达于骨细胞(osteocyte)中,通过作用于成骨细胞而在骨代谢中起重要作用。骨硬化蛋白基因(SOST)的表达受应力作用、激素、氧浓度等因素的影响。拮抗骨硬化蛋白可以缓解骨质疏松的症状,这为临床治疗骨质疏松等疾病提供了新思路与新方法。本文在介绍骨硬化蛋白的表达定位与分子结构的基础上,就其参与骨代谢的最新研究进展做一综述。

骨硬化蛋白：一个治疗骨质疏松的新靶点

高骨量疾病骨硬化症（sclerosteosis）和Van Buchem病由SOST基因表达缺失导致.由于SOST基因突变导致骨硬化蛋白不能表达或功能缺陷,可造成该病患者的过度骨形成,其作用机制与抑制Wnt信号转导通路相关.骨硬化蛋白通过与该通路共受体LRP5/6结合来阻断Wnt通路,进而对成骨细胞分化及矿化起抑制作用.由于骨硬化蛋白在抑制骨形成起关键作用且仅在骨组织表达,其单克隆抗体可用于治疗低骨量疾病如骨质疏松.