急性髓系白血病SPRED1基因启动子甲基化状态的研究

目的探讨急性髓系白血病(AML)患者SPRED1基因启动子甲基化状态及其与SPRED1 mRNA表达水平和预后参数之间的关系。方法应用Sequenom MassARRAY平台检测50例AML患者和20例健康对照者SPRED1#1CpG的甲基化水平,实时荧光定量PCR分析SPRED1基因的mRNA水平。结果 AML患者SPRED1#1CpG1,#1CpG2和#1CpG11甲基化水平明显高于健康对照组(P <0.01,P=0.031,P=0.039)。#1CpG11甲基化状态与SPRED1 mRNA水平之间呈负相关(r=-0.427,P=0.004);#1CpG1甲基化状态与SPRED1 mRNA水平之间无统计学相关性(r=-0.005,P=0.972);#1CpG2甲基化状态与SPRED1 mRNA水平之间无统计学相关性(r=-0.033,P=0.822)。#1CpG11甲基化水平与预后参数之间无统计学相关性(P> 0.05)。结论AML患者SPRED1启动子异常的甲基化状态与SPRED1 mRNA水平下调密切相关。

SPRED1基因变异所致Legius综合征3例的临床及遗传学分析

目的探讨3例Legius综合征患儿的临床表型及遗传学特征。方法选取2019年6月6日至2022年8月25日以性早熟或矮小症就诊于河南省儿童医院的3例疑似Legius综合征的患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料,对其进行全外显子组测序,对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果3例患儿(2女1男,年龄分别为4岁6个月、8岁、14岁8个月)均具有典型的咖啡斑,例1合并性早熟、例2和例3合并矮小症。基因检测提示患儿1携带SPRED1基因c.751C>T(p.Arg251Ter194)新发杂合变异,例2携带SPRED1基因c.229A>T(p.Lys77Ter368)杂合变异,例3携带SPRED1基因c.1044_1046delinsC(p.R349fs*11)杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南,c.751C>T(p.Arg251Ter194)判断为可能致病性变异(PVS1_Strong+PM2_Supporting+PM6),既往未见报道。例2、3均为已知的致病性变异。结论3例患儿均具有多处咖啡斑,同时伴有性早熟或矮小症,且均携带SPRED1基因变异,考虑为Legius综合征。

HPV感染与CIN及宫颈组织PAK1、Spred1表达关系的病理研究

目的分析高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染与宫颈上皮内瘤变(CIN)相关性,并探讨宫颈组织P21活化激酶(PAK1)、Spred1的病理特征及表达关系。方法观察正常宫颈组织、CIN组织PAK1、Spred1的表达水平及病理特征,对高危型HPV感染与CIN相关性进行分析。结果正常宫颈组织、CINⅠ期、CINⅡ期、Ⅲ期PAK1蛋白阳性表达率逐渐升高,Spred1蛋白阳性表达率逐渐降低。CIN组织的PAK1表达水平与其病理分级、淋巴转移有关,Spred1的表达水平与病理分级有关,差异有统计学意义(P<0.05)。高危型HPV感染与PAK1、Spred1表达水平均有相关性,且PAK1与Spred1表达呈负相关(P<0.05)。结论CIN组织PAK1与Spred1表达呈负相关,高危型HPV感染和PAK1表达是CIN发生、发展的重要因素。

SPRED1基因突变致Legius综合征1例

患儿女,4岁,躯干、腋窝、腹股沟散在褐色斑4年。患儿既往身健,母亲有类似皮损。基因检测显示患儿SPRED1基因第7号外显子发生c.995G>A杂合错义突变,导致氨基酸出现p.R332H改变,母亲该位点杂合变异,父亲该位点无变异。诊断:Legius综合征。

国内首报Legius综合征一家系及基因突变分析

目的检测1例以多发咖啡斑为主要临床表现的Legius综合征家系的基因突变情况,并明确其诊断。方法收集1例以多发咖啡斑为主要临床表现的先证者及其父母和外祖父母临床资料,采集上述受试者外周血提取基因组DNA,对先证者进行全外显子组测序,确定突变位点,再在家系中对突变位点进行PCR扩增及Sanger测序进行验证,并明确其诊断。结果先证者男,12岁,躯干可见10余处长径>5 mm的咖啡斑,腋窝、腹股沟多发雀斑。先证者外周血基因组DNA中编码Sprouty相关EVH1功能域蛋白1的SPRED1基因第7号外显子中存在小片段杂合缺失(c.1220_1238del),引起氨基酸序列发生移码突变(p.L407fs*),先证者患病母亲检出该突变,外祖父母及父亲未检出该突变。该突变为新发突变,先证者突变遗传自母亲,突变与疾病符合共分离,确诊为Legius综合征。结论Legius综合征与神经纤维瘤病Ⅰ型早期临床症状相近,基因检测有助于早期诊断、判断预后和制定随访计划。

Legius综合征合并中枢性性早熟1例并文献复习

目的探讨Legius综合征的临床表型和基因型特点。方法回顾性分析郑州大学附属儿童医院神经内科2021年7月收治的1例表现为性早熟和皮肤散在咖啡牛奶斑患儿的临床资料,利用家系全外显子组测序对该家系进行遗传学分析,明确分子诊断,并复习相关文献总结该病临床特征。结果先证者女性,10岁9个月,临床表现为颜面、躯干>5处直径大于5 mm的咖啡牛奶斑、腋窝雀斑,无虹膜Lisch结节及神经纤维瘤体征,8岁确诊中枢性性早熟;家系3人全外显子组测序提示先证者SPRED1基因新发杂合无义突变c.751(exon7)C>T,p.Arg251Ter(p.Ter251*)。检索文献发现:共报道88个SPRED1基因致病性突变,包括移码突变(41/88)、无义突变(31/88)、剪切突变(7/88)、错义突变(6/88)、其他(3/88),未发现突变热点;临床表型:>5处咖啡牛奶斑占92.8%(168/181),腋窝、腹股沟雀斑占43.5%(73/168),巨头畸形占21.4%(31/145),学习障碍占18.0%(30/166),精神运动发育迟缓占13.8%(22/159),脂肪瘤(成人)占13.7%(21/153),努南样面貌征占12.1%(21/173),神经纤维瘤病1型肿瘤表型未见报道。结论Legius综合征合并中枢性性早熟表型国内尚未见相关报道;Legius综合征临床表型轻,具遗传异质性,无神经纤维瘤病1型肿瘤表型;基因检测有助于Legius综合征早期诊断。