抗结核新药SQ109、PA-824、OPC-67683与R207910研究进展

近10余年来，由于HIV／AIDS的流行、移民、多种耐药结核菌的增多，以及不少国家和地区对结核病控制的忽视等因素，全球结核病形势急剧恶化，无论发达国家或发展中国家，结核病病人数都在增加。据世界卫生组织估算，全球已有近20亿人口受结核菌的感染，有2000万结核病人，每年新发生的结核病病人数为800～1000万人。结核病是一个全球性的严重公共卫生问题，现已引起国际社会的极大关注。

耐多药及广泛耐药MTB菌株对SQ109的耐药性及其与北京基因型的关系

目的评价耐多药（MDR）及广泛耐药（XDR）MTB菌株对抗结核新药乙胺丁醇（EMB）类似物SQ109的耐药性，为SQ109的临床应用提供依据。方法收集首都医科大学附属北京胸科医院2014年7月至2016年12月临床分离培养阳性的MTB菌株，共计223株，包括MDR菌株109株，XDR菌株114株。采用微孔板阿尔玛蓝显色法检测SQ109对菌株的最低抑菌浓度（MIC），确定流行病学界值（ECOFF值）；采用RD207基因作为北京基因型和非北京基因型的分离标准进行基因型鉴别，并比较不同基因型菌株耐药情况；根据临床药物敏感性试验（简称“药敏试验”）结果将菌株对EMB的耐药情况进行分类，并比较EMB耐药菌株和敏感菌株对SQ109耐药率的差异。结果根据临床MTB菌株对于SQ109的MIC值频数分布情况，确定ECOFF值为1．000mg／L。XDR菌株耐药率为4．4％（5／114），MDR菌株中无耐药菌株，两者耐药率差异无统计学意义（Fisher精确概率法，P〉O．05）。109株MDR菌株中有8株非北京基因型，114株XDR中有10株非北京基因型。北京基因型菌株对SQL09耐药率为2．4％（5／205），非北京基因型菌株中未发现耐药菌株，两者耐药率差异无统计学意义（Fisher精确概率法，P〉0．05）。223株菌株中共有138株EMB敏感菌株和85株EMB耐药菌株。EMB敏感菌株对SQ109耐药菌株数为1株，耐药率为0．7％（1／138）；EMB耐药菌株对SQ109耐药菌株数为4株，耐药率为4．7％（4／85），两者耐药率差异无统计学意义（Fisher精确概率法，P〉O．05）。结论SQ109在体外药敏试验中表现出对MDR-MTB和XDR-MTB菌株具有良好的抑菌效果。北京基因型菌株与SQ109耐药性无相关性。菌株对EMB的耐药性与对SQ109的耐药性无相关性。

SQ109合成工艺改进

目的改进SQ109的合成工艺,确立一条经济、高效的合成路线。方法以香叶醇(1)为起始原料,经氯代得到香叶基氯(2),再经胺化得到中间体N'-香叶基-2-基-乙烷-1,2-二胺(3),中间体3与2-金刚烷酮经还原胺化得到目标化合物SQ109。结果与结论目标化合物经元素分析、核磁共振氢谱和质谱的确证,总收率为66.6%(以香叶醇计)。该方法原料经济易得,操作简单可行,各步产率均较高。

N-金刚烷-2-基-N′-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-乙烷-1,2-二胺的合成

目的建立简便、经济的合成N-金刚烷-2-基-N′-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-乙烷-1,2-二胺(SQ109)的方法。方法以香叶醇、2-金刚烷酮为原料通过两条路线合成SQ109。第一条路线香叶醇经Mitsunobu反应、胺解反应得到香叶胺;2-金刚烷酮经亚胺化、硼氢化钠还原、催化氢化脱苄基得2-金刚烷胺。香叶胺经氯乙酰化,与2-金刚烷胺对接,再经红铝还原得到SQ109。第二条路线香叶醇首先转化成香叶基氯(12);2-金刚烷酮与乙二胺经亚胺化、硼氢化钠还原得到的中间产物11,11与香叶基氯12对接得到SQ109。结果与结论路线1总收率38%,路线2总收率31%。两条合成路线均使用香叶醇与2-金刚烷酮代替了价格较高的香叶胺与2-金刚烷胺,从而降低了SQ109的合成成本。第二条路线,缩短了反应步骤,具有较大应用价值。

HPLC-ESI-MS联用法测定大鼠血浆中KJY-01浓度及其药动学研究

目的建立测定KJY-01大鼠血浆中药物浓度的高效液相色谱。电喷雾离子化。质谱（HPLC—ESI-MS）联用的分析方法，对其进行大鼠体内的药动学研究。方法取大鼠血浆50μL，加入内标酮康唑，用甲醇提取后取上清液吹干，用80％甲醇100μL溶解，取2μL进行HPLC-MS测定。色谱柱为Agilent ZORBAX Eclipse plus C18（150mm×2．1mm，5μm），流动相为20mmol醋酸铵（甲酸调节PH为3．75）：甲醇（含1‰的甲酸）=22：78，流速为0．25mL／min，采用选择离子检测（SIM）法检测SQ109（m／z=331.3），KJY-01（m／z=475．4），酮康唑（内标，m／z=531．2）。结果SQ109的血药浓度在10～5000ng／mL范围内线性关系良好，最低检测限为10ng／mL，以质控样品计算，在各浓度水平下，此法的回收率均大于80％，日间和日内精密度小于20％，符合生物样品分析要求。结论该方法操作简便、快速、灵敏、专属性强，可用于KJY-01的大鼠体内大批量样品定量分析及早期药动学研究。