STXBP1基因相关脑病患儿的临床表型和基因变异分析

目的探讨STXBP 1基因相关脑病患儿的临床表型和基因变异情况。方法回顾性总结2015年10月至2022年5月收治的11例STXBP 1基因相关脑病患儿的临床资料,分析其临床表型、基因结果、治疗及疗效情况。结果11例患儿中男4例,女7例,10例患儿存在癫痫发作伴发育迟缓,1例患儿仅表现为发育迟缓。癫痫首发年龄为3天~1岁半,3个月以内起病者6例,3~12个月起病者3例,1岁以上起病者1例。常见的发作类型为痉挛和局灶发作。11例患儿均存在脑电图异常包括背景慢、多灶放电、爆发抑制和高度失律等。2例早期为大田原综合征,后期演变为婴儿痉挛症,5例为婴儿痉挛症,余为不能分型的癫痫综合征。4例患儿头颅MRI存在非特异性异常,包括髓鞘化发育落后、额颞部蛛网膜下隙增宽。所有患儿均存在STXBP1基因变异,共有11种突变类型,其中错义突变7例、移码突变1例、剪切突变1例、缺失突变2例,7例患儿的突变位点尚未见文献报道,分别为c.1694T>A、c.1115T>G、C.133_135del、C.1543 dupG、6-17号外显子杂合缺失、C.429+1 G>C、C.855 C>G及c.842_843 insGGACGACGGCCTGTGGATAGC ACT。随访中11例患儿均存在不同程度发育迟缓,2例患儿已死亡,4例患儿存在孤独症样表现。10例癫痫患儿均应用左乙拉西坦治疗,1例为单独应用完全缓解,5例患儿部分有效,4例患儿无效。3例患儿癫痫发作完全缓解,余7例为药物难治性癫痫。结论STXBP1脑病患儿发育迟缓相对严重,婴儿痉挛症表型最常见,癫痫治疗效果存在明显异质性,7个未报道突变位点丰富了STXBP1脑病的基因谱。

STXBP1-脑病19例病例系列报告

目的总结STXBP1(syntaxin-binding protein1)基因突变所致的早期癫痫性脑病(early infantile epileptic encephalopathy,EIEE)临床表型和基因突变特征及二代基因测序在病因诊断中的应用。方法回顾性分析2017年1月至2021年1月在浙江大学医学院附属第二医院儿科就诊且基因诊断为STXBP1基因突变的19例癫痫性脑病患儿的临床特点、基因检测结果、治疗情况和疗效。结果15例(78.9%)患儿在出生后1个月内起病;19例患儿的脑电图均有明显的改变,其中爆发抑制13例(68.4%),高度心律失常12例(63.2%)。19例患儿中共检测出18个致病性变异位点,均为新发变异,其中有7个位点目前尚未见报道。5例患儿诊断为大田原综合征,5例患儿诊断为婴儿痉挛症,9例患儿为不能分类的癫痫性综合征。随访6个月至4年5个月,1例停药,5例癫痫发作完全缓解,6例部分缓解,7例无效。12例发作缓解或控制的患儿中有8例是通过联合左乙拉西坦治疗有效,6例痉挛发作的患儿加用氨己烯酸治疗后有4例有效,7例表现为药物难治性癫痫。19例患儿均存在不同程度的发育迟缓。结论智力、运动发育迟缓和癫痫反复发作是STXBP1-脑病主要的、独立的表型特征,STXBP1基因变异以新发变异为主,二代基因测序诊断有助于STXBP1-脑病的早期诊断,左乙拉西坦和氨己烯酸可能对控制STXBP1-脑病的癫痫发作部分有效,生酮饮食为早发性癫痫性脑病的治疗提供了新的思路。

STXBP1基因相关癫痫临床表型及基因突变分析

目的探讨STXBP1基因相关癫痫患儿临床及遗传学特征。方法分析2018年1月至2019年6月于西安市儿童医院确诊的STXBP1基因相关癫痫患儿的临床资料及基因突变情况,并结合相关文献进行总结。结果在4例STXBP1基因相关癫痫患儿中,新发突变3例:错义突变、拷贝数变异及剪切位点突变各1例;家系遗传1例,为错义突变。男女比例为3∶1,起病年龄为15天至2岁3个月(平均为5.1个月)。2例为非综合征性癫痫,2例为癫痫性脑病:Lennox-Gastaut综合征1例、未归类的早发性癫痫性脑病1例。2例婴儿期发病患儿虽经左乙拉西坦单药治疗发作快速控制,但随访中逐渐出现中至重度精神运动发育迟滞。结论 STXBP1基因相关癫痫临床表型复杂,治疗效果存在明显异质性。无论病情发作控制与否,均伴有不同程度智力障碍;部分患儿对左乙拉西坦有效,目前可作为STXBP1基因相关癫痫的首选初始药物。

STXBP1基因相关疾病的研究进展

突触融合蛋白结合蛋白-1(STXBP1)在突触囊泡释放过程中起着至关重要的作用。该蛋白由STXBP1基因编码,并在脑中高度表达。STXBP1基因突变可导致以痫性发作、智能障碍和发育迟缓为主要特征的癫痫性脑病,故也被称作STXBP1脑病,其致病机制主要为功能缺失和单倍体剂量不足,但最近也发现有功能增强致病的病例报道。目前STXBP1脑病的治疗策略是控制痫性发作的同时,兼顾发育、认知和行为等方面问题的多学科治疗。本文主要从临床表现、致病机制和治疗策略等方面对STXBP1脑病的研究进展进行了综述。

STXBP1基因突变致癫性脑病8例病例系列报告

目的总结STXBP1基因突变所致的癫性脑病的临床表现及基因突变特点。方法回顾性分析2011年12月30日至2018年1月31日于复旦大学附属儿科医院就诊且基因诊断为STXBP1基因突变的癫性脑病患儿的临床特点、基因检测结果、治疗和疗效。结果 8例STXBP1基因突变致癫性脑病患儿进入本文分析,男、女各4例,起病年龄为生后2 d至6月龄(中位数为生后15 d)。8例均存在发育落后,均有不同程度的反应欠佳、眼示踪较差,2例角弓反张,1例皮肤黝黑、阴囊着色较深。脑电图波形:4例为暴发抑制,3例为高峰失律,1例为两侧较多痫样放电。2例行DST(智力及发育筛查),DQ(发育商)和MI(智商指数)均<50。1例合并先天性喉软骨发育不良,腹部B超示肾上腺皮质均质性增大。1例合并孤独症。8例共检测到7个STXBP1基因突变位点,其中错义突变4个,无义突变2个,移码突变1个。c.1216C>T(p.R406C)、c.246G>A(p.K82K)、c.1702G>A(p.G568S)和c.54delG位点此前未被人类基因突变数据库(HGMD)收录,经软件预测均为有害突变; c.1439C>T(p.P480L)、c.585 C>G(p.Y195X)和c.1162C>T(p.R388X)为HGMD已收录的致病位点。4例诊断为大田原综合征,3例为WEST综合征,1例为不能分类的癫综合征。经过单药或联合治疗,5例得到临床发作控制,3例表现为药物难治性癫。结论 STXBP1基因突变相关的癫性脑病是严重的儿童神经系统疾病,肾上腺增大可能为其新的表型之一。

紫铆因通过调控lncRNA STXBP5-AS1/miR-892a轴对口腔鳞癌细胞的糖酵解、凋亡、迁移及侵袭的影响

目的:探讨紫铆因对口腔鳞癌细胞(HSC-3)糖酵解、凋亡、迁移及侵袭的影响和机制。方法:不同浓度紫铆因处理HSC-3细胞,运用流式细胞术、Transwell实验检测细胞凋亡、迁移和侵袭。试剂盒检测葡糖糖消耗以及乳酸产生量。实时荧光定量PCR (RT-qPCR)检测长链非编码RNA (lncRNA) STXBP5反义RNA1 (STXBP5-AS1)和miR-892a表达量。双荧光素酶报告实验和RT-qPCR分析和验证STXBP5-AS1与miR-892a调控关系。转染STXBP5-AS1过表达质粒至HSC-3细胞,检测STXBP5-AS1过表达对细胞糖酵解、凋亡、迁移及侵袭的影响。转染STXBP5-AS1小干扰RNA至HSC-3细胞,检测抑制STXBP5-AS1表达对紫铆因处理的HSC-3细胞糖酵解、凋亡、迁移及侵袭的影响。结果:紫铆因处理后HSC-3细胞葡萄糖消耗量、乳酸产生量、迁移和侵袭细胞数显著降低,凋亡率显著升高,STXBP5-AS1表达显著升高,miR-892a表达显著降低(P<0.05),并表现出一定剂量依赖效应。miR-892a是STXBP5-AS1的靶基因。过表达STXBP5-AS1后HSC-3细胞葡萄糖消耗量、乳酸产生量、迁移和侵袭细胞数显著降低,凋亡率显著升高,miR-892a表达显著降低(P<0.05)。抑制STXBP5-AS1表达可降低紫铆因处理对HSC-3细胞糖酵解、凋亡、迁移及侵袭的影响(P<0.05)。结论:紫铆因可抑制HSC-3细胞的迁移侵袭和糖酵解代谢,促进细胞凋亡,其机制可能与调控lncRNA STXBP5-AS1/miR-892a轴有关。

副猪嗜血杆菌感染猪脑组织中候选基因表达水平与DNA甲基化联合分析

为了揭示FRMD1、STXBP2和GBP13个候选基因在感染副猪嗜血杆菌(Glaesserella parasuis,GPS)仔猪脑部组织中的表达差异及启动子区DNA甲基化差异,试验将6头体重为8~10 kg的28日龄杜×长×大三元杂交断奶仔猪随机均分为对照组和GPS组,GPS组腹腔注射2×10^(9)cfu/mL的副猪嗜血杆菌SH0165菌株1 mL,对照组腹腔注射等量生理盐水,7 d后屠宰并取脑部组织,采用实时荧光定量PCR和重亚硫酸盐测序的方法检测候选基因的表达水平与启动子区DNA甲基化水平。结果表明:与对照组相比,感染副猪嗜血杆菌后仔猪脑组织中FRMD1基因的相对表达量极显著下调(P<0.01),STXBP2基因的相对表达量显著上调(P<0.05),GBP1基因相对表达量呈上调趋势(P>0.05)。感染副猪嗜血杆菌后仔猪脑组织中FRMD1基因启动子区甲基化频率由75.1%下降到65.5%(P<0.01),STXBP2基因启动子区甲基化频率由17.9%下降到8.9%(P<0.05),而GBP1基因启动子区甲基化频率由84.7%上升到97.3%(P<0.05)。说明感染副猪嗜血杆菌的仔猪脑组织中FRMD1和GBP1基因mRNA表达水平与启动子区DNA甲基化水平呈正相关关系,STXBP2基因mRNA表达水平与启动子区DNA甲基化水平呈负相关关系,启动子区DNA甲基化修饰可能对副猪嗜血杆菌感染过程中相关基因的表达存在不同调控方式。

新生儿难治性惊厥STXBP1基因突变的研究

目的探讨STXBP1基因突变与不明原因新生儿难治性惊厥的关系。方法应用直接测序法对11例原因不明的新生儿难治性惊厥患儿进行STXBP1编码区的突变检测。结果 11例患儿中,1例检测到STXBP1基因突变。突变类型为错义突变,突变位点c.1439C>T(p.P480L)。结论在新生儿难治性惊厥患儿中,可检测到STXBP1基因突变,为该类疾病的深入研究提供了新的思路。

新发STXBP1基因突变致大田原综合征1例

大田原综合征（ohtahara syndrome，OS），又名早发性婴儿癫痫性脑病伴有爆发抑制，多数病因未知，基因分析从基因角度提供了大田原综合征的病因，本文为国内第1次报道新发STXBPl基因突变致大田原综合征。

突触融合蛋白结合蛋白-1基因相关脑病的临床表型及基因研究进展

癫痫性脑病是婴儿期和儿童早期严重的脑部疾患,其中70%癫痫性脑病与遗传因素相关。突触融合蛋白结合蛋白-1(Syntaxin-binding protein 1,STXBP1)基因编码STXBP1,其发生突变可影响突触囊泡融合及神经递质释放,是引起癫痫性脑病的常见致病基因。STXBP1基因突变的致病机制是单倍剂量不足,STXBP1的补充或激活可能是一种潜在的精准治疗策略。文章对近年来报道的STXBP1基因相关脑病的临床表型、基因研究等进展进行综述。