血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416对小鼠肺间质纤维化的影响

目的 探讨血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416在博来霉素所致小鼠肺间质纤维化炎症反应中的作用。方法 48只雄性C57BL／6小鼠随机分为对照组、模型组、SU5416早期处理组和SU5416晚期处理组。模型组和SU5416处理组予以博来霉素溶液（10mg／kg）气管内注射建立小鼠肺纤维化模型，对照组予以等体积生理盐水注射。SU5416处理组在造模后分两个阶段（早期：第1～14d；晚期：15～28d）予以SU5416溶液（50mg／kg）腹腔内注射，每周2次；对照组和模型组则予以等体积生理盐水注射。各组随机于造模后第14d和28d分两批处死，检测小鼠肺组织羟脯氨酸（HYP）、支气管肺泡灌洗液（BALF）中自细胞和乳酸脱氢酶（LDH）的变化。结果 与对照组同时间点比较，模型14d组肺组织HYP、BALF中自细胞数和LDH含量明显增高（P均〈0．01）；28d组肺组织HYP含量亦显著升高（P〈0．01），BALF中自细胞数和LDH含量无明显变化（P均〉0．05）。SU5416早期干预后增高的LDH、HYP和白细胞受到明显抑制（P均〈0．01）；晚期干预则没有明显作用。结论 早期予以SU5416可以抑制早期炎症反应，减轻肺间质纤维化。

SU5416在小鼠急性肺损伤中的作用及其机制研究

目的探讨血管内皮生长因子抑制剂Z-3-[(2,4-二甲基吡咯-5-烃基)亚甲基]-2-吲哚满酮(SU5416)在小鼠急性肺损伤(ALI)中的作用及其机制。方法将30只SPF级雄性C57BL/6小鼠随机分为模型组(0.9%氯化钠溶液灌胃)、SU5416组(SU5416灌胃)、地塞米松组(地塞米松灌胃)、SU5416+地塞米松组(SU5416+地塞米松灌胃)、空白对照组(0.9%氯化钠溶液灌胃),各6只。模型组、SU5416组、地塞米松组、SU5416+地塞米松组采用脂多糖(LPS)滴鼻制备小鼠ALI模型。观察并比较5组小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中性粒细胞、淋巴细胞计数;使用试剂盒检测肺组织超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧簇(ROS)活性;ELISA法检测肺组织炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1水平;Western blot法检测肺组织bcl-2、TLR4、VEGF、NF-κB蛋白水平;观察肺组织病理形态。结果 5组小鼠BALF中性粒细胞、淋巴细胞计数比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。5组小鼠肺组织SOD、ROS活性比较差异均有统计学意义(均P<0.05),模型组小鼠肺组织SOD活性明显下降,ROS活性明显上升。5组小鼠肺组织IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1水平比较差异均有统计学意义(均P<0.05),模型组小鼠肺组织IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1水平均明显上升。5组小鼠肺组织bcl-2、TLR4、VEGF、NF-κB蛋白水平比较差异均有统计学差异(均P<0.05),模型组小鼠肺组织在LPS刺激下抗凋亡蛋白bcl-2的表达下调,TLR4、VEGR、VEGFR2和pNF-κB的表达上调。SU5416组与地塞米松组小鼠肺组织的肺泡结构破坏、水肿,肺泡毛细血管充血、出血,肺泡间隔增厚,炎症细胞浸润等病理状态较模型组改善明显。SU5416与地塞米松均能明显逆转以上LPS刺激下小鼠ALI的改变,两者无明显差异,且两者联用的逆转改变明显强于其中一种单独使用。结论 SU5416对小鼠ALI具有保护作用,其作用机制可能是通过减轻炎症反应、氧化应激以及调控TLR4/VEGF/NF-κB信号通路实现。

ARC蛋白在SU5416联合低氧诱导大鼠肺动脉高压后表达变化

目的观察SU5416联合常压低氧诱导大鼠肺动脉高压（PH），继而暴露于常压常氧时肺小动脉平滑肌中ARC蛋白表达的变化。方法10只大鼠予以常压低氧处理3周，作为对照组；50只大鼠于试验开始时腹壁皮下注射SU5416，常压低氧处理3周，然后随机分成3组：“SU5416＋低氧”组（n=18），不再做任何处理；“SU5416＋低氧＋常氧3周”组（n=16），大鼠暴露于常压常氧3周；“SU5416＋低氧＋常氧12周”组（n=16），大鼠暴露于常压常氧12周。测定各组大鼠平均肺动脉压（mPAP）、右心室收缩压（RVSP）、右心室肥大指数（RVHI）、中膜厚度百分比（WT％）及无肌性血管肌化程度；采用Westernblot检测肺小动脉平滑肌ARC蛋白的表达。结果与对照组相比，其余3组大鼠mPAP、RVSP、肌化程度均有显著升高（P〈0．05）；与“SU5416＋低氧”组相比，“SU5416＋低氧＋常氧12周”组大鼠mPAP、RVSP、RVHI、WT％和肌化程度显著升高（P〈0．05）。对照组大鼠肺小动脉平滑肌有少量ARC蛋白表达；与“SU5416＋低氧”组相比，“SU5416＋低氧＋常氧3周”组和“SU5416＋低氧＋常氧12周”组大鼠肺小动脉平滑肌ARC蛋白的表达明显增加，并且随着常氧时间的延长，ARC蛋白表达增加更显著（P〈0．05）。结论SU5416联合常压低氧诱导大鼠PH，继而暴露于常压常氧时肺小动脉平滑肌ARC蛋白表达明显增加，并且随着暴露时间的延长，ARC蛋白表达增加更显著。

血管生成抑制剂‘Su5416’的燐光研究

抗肿瘤药,血管生成抑制剂Su5416及2同类物无火光,经UV光照射,产生光化学反应,其吡咯基部分产生立体异构化而有火光。在NaOH溶液中加KI对Su5416 UV光照后火光有增强作用。在HCl中加KI则无作用。HgSO4作用相反,在酸中对Su5416 UV光照后的火光增强3倍,在碱中则有猝灭作用。CuSO4在酸、碱中均有猝灭作用。建立了Su5416的低温火光分析法,检出限为0.28μg。

SU5416对大鼠胰腺癌微血管密度的影响及意义

目的 研究SU5 4 16对大鼠胰腺癌微血管密度 (MVD)的影响 ,判定其在肿瘤生长和转移中的抑制作用。方法 采用二甲基苯丙蒽直接置入大鼠胰腺 ,建立临床类似胰腺癌的大鼠模型。将 6 0只SD大鼠胰腺癌模型随机分为 4组 ,分别自腹腔注射生理盐水 (对照组 )、5 氟尿嘧啶 ( 5 FU组 )、SU5 4 16制剂 (SU5 4 16组 )和 5 FU +SU5 4 16联合用药 (联合组 ) ,隔日 1次 ,连续 12周 ,于 13周后处死大鼠 ,剖腹测量其肿瘤的MVD。结果 对照组、5 FU组、SU5 4 16组和联合组肿瘤MVD分别为 ( 12 .3± 3.2 ) %、( 11.4± 3.8) %、( 2 .1± 1.5 ) %和 ( 1.8± 1.1) % ;联合组及SU5 4 16组肿瘤MVD明显低于 5 FU组和对照组 (P<0 .0 5 ) ,但 5 FU组与对照组比较差异无显著性意义(P>0 .0 5 )。结论 SU5 4 16能有效降低大鼠胰腺癌模型中的肿瘤MVD ,且与化疗药物联合应用具有协同作用。

Flk-1 specific kinase inhibitor SU5416 blocked angiogenesis of Lewis carcinoma in mouse and prolonged the survival

Objective: To reveal the mechanism and effect of SU5416 in the treatment of mouse Lewis cancer in vivo. Methods: Lewis cell was transplanted into groin of C57/B6 mouse by subcutaneous injection, then SU5416 was administrated intraperitoneally to investigate the impact of SU5416 on tumor angiogenesis and growth in vivo. 32 mice were treated with SU5416 at two different doses every day until the end-point. As a control, 8 mice received no treatment and 8 mice were treated with vehicle (DMSO) only after implantation. Results: Median survival in the treated group was statistically longer compared to that in the control groups (P < 0.05) and no significant systemic adverse was observed. Histological analysis of the treated tumors showed an increase in necroses and reduced in angiogenesis compared to the control tumors. Furthermore, the percent of apoptotic cells increased in the treated tumors by FCM, the expressions of VEGF and KDR had no change after SU5416 administration by western blot. Conclusion: SU5416 may be useful therapeutics drug that specifically inhibits the enzymatic activity of KDR kinase and could down regulate the tumor angiogenesis.

血管内皮生长因子抑制剂SU5416对新生大鼠缺氧性肺动脉高压肺血管重塑的研究

目的探讨血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂SU5416对新生大鼠缺氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)肺血管重塑的影响。方法选择32只日龄7~10 d新生大鼠, 随机分为常氧组、缺氧组、SU5416+缺氧组、SU5416+常氧组并给予相应处理, 各组实验终点均为干预处理后14 d。测定各组新生大鼠右心室收缩压(right ventricular systolic pressure, RVSP)后留取心肺组织标本, 测定右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index, RVHI);肺组织HE染色后光镜下观察肺血管形态学变化;计算肺小动脉中层壁厚度百分比(MT%)和中层横截面积百分比(MA%);免疫组化法检测肺血管中VEGF和α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)的表达水平。结果缺氧组和SU5416+缺氧组新生大鼠RVSP、RVHI、MT%、MA%均明显高于常氧组、SU5416+常氧组(P<0.05), 且SU5416+缺氧组较缺氧组明显升高(P<0.05), 而SU5416+常氧组与常氧组比较差异无统计学意义(P>0.05);SU5416+缺氧组、缺氧组肺血管中α-SMA与VEGF表达水平明显高于常氧组和SU5416+常氧组(P<0.05), 且SU5416+缺氧组较缺氧组显著升高, 差异有统计学意义(P<0.05)。结论 VEGF抑制剂SU5416有加重HPH新生大鼠肺动脉高压及促进肺血管重塑的作用。

SU5416抑制胃癌生长和肝转移的实验研究

目的 研究血管内皮细胞生长因子抑制物SU5 4 16对裸鼠原位种植人胃癌生长和肝转移抑制作用 ,探讨其对癌细胞凋亡的影响。方法 建立人胃癌裸鼠原位种植转移模型 ,随机分为 4组。种植后第 1周开始 ,分别自腹腔注射生理盐水 (对照组 )、5 氟尿嘧啶 (30mg·kg-1·d-1,5 FU组 )、SU5 4 16(15mg·kg-1·d-1,SU5 4 16组 )、5 FU与SU5 4 16联合应用 (5 FU 30mg·kg-1·d-1,SU5 4 16 15mg·kg-1·d-1,5 FU +SU5 4 16组 ) ,每天 1次 ,共 7周。第 8周处死动物 ,测量原位肿瘤瘤重、抑瘤率、微血管密度(MVD)、胃癌细胞凋亡指数 (AI) ,观察肿瘤细胞肝转移情况。结果 对照组、5 FU组、SU5 4 16组、5 FU+SU5 4 16组的原位肿瘤瘤重分别为 (1.35± 0 .4 2 )、(0 .75± 0 .33)、(0 .34± 0 .14 )及 (0 .2 1± 0 .15 ) g ;抑瘤率分别为 4 4 .5 % ,79.3% ,84 .4 % ;肝转移率分别为 90 .0 % ,36 .4 % ,2 5 .0 % ,0 %。MVD分别为 14 .6± 5 .8,13.1± 4 .7,3.9± 1.8,2 .1± 1.5 ;AI分别为 (3.76± 2 .2 5 ) % ,(6 .81± 4 .92 ) % ,(9.82± 3.76 ) % ,(17.6 5± 9.85 ) %。与对照组、5 FU组相比 ,SU5 4 16组、5 FU +SU5 4 16组胃癌生长、肝转移及MVD受到明显抑制 (P <0 .0 5 ) ,AI明显增高 (P <0 .0 5 )。

血管生成抑制剂SU5416对大鼠胰腺癌生长和转移的抑制作用

目的研究血管生成抑制剂SU5 4 16对大鼠胰腺癌生长和转移的抑制作用。方法采用二甲基苯丙葱直接置入大鼠胰腺 ,建立临床类似胰腺癌的大鼠模型。将 6 0只胰腺癌SD大鼠随机分为 4组 ,分别自腹腔注射生理盐水 (对照组 )、5氟脲嘧啶 (5 Fu组 )、SU5 4 16制剂 (SU5 4 16组 )和5 Fu +SU5 4 16联合用药 (联合组 ) ,隔日 1次。连续 13周后处死大鼠 ,剖腹测量原位肿瘤瘤重、抑瘤率、肿瘤微血管密度、胰腺癌细胞凋亡指数 ,同时观察腹膜、肝脏及毗邻脏器转移和腹水情况。结果对照组、5 Fu组、SU5 4 16组和 5 Fu +SU5 4 16联合组诱发肿瘤瘤重分别为 (1 15± 0 2 1)g、(0 6 8±0 4 2 ) g、(0 31± 0 11)g、(0 19± 0 0 6 ) g ;抑瘤率分别为 0、4 8%、80 %、85 % ;肿瘤微血管密度分别为12 3± 3 2、11 4± 3 8、2 1± 1 5、1 8± 1 1;凋亡指数分别为 (2 6± 1 9) %、(5 7± 3 1) %、(13 2±4 3) %、(2 1 1± 7 2 ) % ;腹膜转移率分别为 83%、4 6 %、2 5 %、0 ;肝转移率分别为 6 7%、2 7%、17%、0。实验组与对照组比较差异具有显著意义 (P <0 0 5 )。结论SU5 4 16因能抑制依赖于血管表皮生长因子刺激的血管表皮细胞增殖而抑制胰腺癌的生长和转移 ,化疗药物联合应用具有协同作用。

3种肺动脉高压大鼠模型的构建与比较

目的:比较野百合碱(MCT)、低压低氧(HPH)、Su5416联合低压低氧(SuHx)3种方法构建肺动脉高压大鼠模型的特点。方法:雄性SD大鼠随机分为对照组和3个实验组:MCT组、HPH组、SuHx组,MCT组腹腔注射MCT 50 mg/kg后常规饲养4周,HPH组置于海拔高度为5000 m的低压氧舱8周,SuHx组皮下注射SU541620 mg/kg后置于海拔高度为5000 m的低压氧舱3周。造模结束后检测各组大鼠肺动脉压和右心室压、左心室功能、血细胞计数,计算大鼠心脏系数和右心肥厚指数,观察肺组织病理改变。结果:与对照组比较,实验组大鼠肺动脉压、右心室压、右心肥厚指数均升高,SuHx组右心室压升高较其他2个实验组更为显著,差异均具有统计学意义(P<0.05);HPH组、SuHx组左心室舒张功能障碍,红细胞和血红蛋白增多,血小板减少;而MCT组血小板增多,红细胞和血小板变化不大;与对照组比较,实验组肺动脉壁厚度明显增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:3种方法均可构建肺动脉高压大鼠模型,其中SuHx造模效果最好。

氧化吲哚类化合物Z24的体内抑瘤活性及其血管生成抑制作用(英文)

目的 从抗血管生成活性的角度 ,寻找新的抗肿瘤药物 ,研究Z2 4的体内抑瘤活性及其对血管内皮细胞的选择性抑制作用。方法 MTT法检测不同浓度的Z2 4作用 72h时对人肝癌细胞系BEL 74 0 2及正常人胚肺二倍体细胞 2BS的生长抑制作用 ,并从浓度 抑制率曲线求出IC50 ;台盼蓝拒染计数法检测不同浓度的Z2 4作用 72h时对人脐静脉内皮细胞 (HUVEC)的生长抑制作用 ,从浓度 抑制率曲线求出IC50 ;小鼠S180 ,H2 2和裸小鼠皮下移植性人肝癌BEL 74 0 2模型研究Z2 4的体内抑瘤作用。鸡胚尿囊膜 (CAM )血管生成模型检测Z2 4的血管生成抑制活性。结果 MTT法测得Z2 4对BEL 74 0 2生长抑制作用的IC50 为 10 6 μmol·L- 1,对 2BS生长抑制作用的IC50 为 116 μmol·L- 1。台盼蓝拒染计数法测得Z2 4对HUVEC生长抑制作用的IC50 为 6 .4 4μmol·L- 1。Z2 4可明显抑制鸡CAM新生血管的形成Z2 4 10 0mg·kg- 1可使S180 ,H2 2和裸小鼠人肝癌BEL 74 0 2模型的肿瘤重量较对照组分别下降 5 2 .5 %(n =10 ,P <0 .0 1) ,4 1.5 % (n =10 ,P <0 .0 1)和5 3.4 % (n =6 ,P <0 .0 1)。Z2 4可显著抑制CAM的血管生成。结论 Z2 4对多种肿瘤动物模型均具有显著的体内抑瘤活性 ,对血管内皮细胞有选择性抑制作用 ,并明显抑制CAM新生血管的生成?

两种低氧性肺动脉高压小鼠模型的建立与比较

目的比较单纯低氧与低氧联合SU5416建模方法的异同,探索低氧联合SU5416能否建立更显著的肺动脉高压小鼠模型。方法 15只雄性C57BL/6小鼠采用数字表法随机分为3组(每组5只):常氧组、单纯低氧组和低氧联合SU5416组,4周后,检测各组小鼠体质量(body weight,BW)、右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP)、右心室肥厚指数(the index of right ventricular hypertrophy,RVHI)、右心室/体质量比值(right ventricle/body weight,RV/BW),并检测其肺小动脉的形态学改变以及血管中膜厚度占血管外径百分比(medial thickness,MT%)。结果 4周后,常氧组小鼠的体质量明显高于单纯低氧组和低氧联合SU5416组,单纯低氧组、低氧联合SU5416组小鼠的RVSP、RVHI、RV/BW、MT%均高于常氧组,且低氧联合SU5416组小鼠的RVSP、RVHI、MT%三项指标较单纯低氧组更高,而低氧联合SU5416组小鼠的RV/BW与单纯低氧组差异无统计学意义。结论低氧联合SU5416能建立比单纯低氧更显著的肺动脉高压小鼠模型。

低氧诱导小鼠肺动脉高压药物评价模型的建立

目的探索不同条件建立小鼠低氧性肺动脉高压模型的成模效果,确定最适合进行药物评价的小鼠低氧性肺动脉高压模型的造模条件。方法将C57雄性小鼠随机分成正常对照组、低氧组、低氧+SU5416组、低氧+西地那非组、低氧+SU5416+西地那非组,除正常对照组外,其余各组小鼠饲养于氧气(O 2)含量为10%的低氧环境。监测小鼠体质量变化,并以2,3,4周为实验终点,检测各组小鼠心电图,右心导管插管检测右心室收缩压,左颈动脉插管检测体循环压力;称量并计算小鼠各脏器指数,分析右心室重塑情况;酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测支气管肺泡灌洗液炎症因子含量;肺组织病理切片Masson染色,观察肺血管重塑情况。结果与正常对照组比较,其他各组小鼠体质量增长缓慢,但体循环压力无明显变化;低氧组小鼠右心室收缩压在低氧2周时增高最明显,且心脏指数显著增加;低氧组及低氧+SU5416组3周时脾指数均明显降低;低氧组及低氧+SU5416组2周、3周、4周肺指数均明显升高;各组其他脏器无明显变化;低氧+SU5416组第4周时右心室发生重构现象,右心指数显著升高;与正常对照组相比,各组小鼠支气管肺泡灌洗液炎症因子差异无统计学意义。结论C57小鼠单纯使用低氧造模2周,各指标即可发生显著变化,适合快速成模及药效初步评价;低氧联合SU5416注射4周,小鼠呈现较稳定的肺动脉高压病理特征及右心室重构,该模型适于长期药效评价及作用机制研究。