子宫颈SWI/SNF缺陷型未分化癌的临床病理分析

目的探讨子宫颈SWI/SNF缺陷型未分化癌的临床病理及分子学特征。方法回顾性分析2例子宫颈SWI/SNF缺陷型未分化癌的临床资料、细胞学涂片、组织学切片、免疫表型和基因检测结果,并复习相关文献。结果患者年龄分别为50岁和51岁,均因阴道不规则出血就诊,高危型HPV检测阴性,子宫颈细胞学涂片显示与基底细胞类似的恶性肿瘤细胞;组织学表现为肿瘤细胞呈片状、梁状浸润性生长,肿瘤细胞小,核质比高,染色质粗,核仁不明显,可见核分裂象及坏死。免疫表型:2例肿瘤均弥漫表达vimentin,局部表达CK8/18,1例缺失表达SMARCA4、SMARCA2,1例缺失表达SMARCA2、保留表达SMARCA4,2例均不表达Syn、CgA、CKpan、CK5/6、p40、S-100、SOX10、CD3、CD20、CD43、MPO、CD34、TDT、desmin和MyoD1;基因检测显示2例均出现SMARCA4基因突变。随访12个月,1例确诊后6个月死亡,1例手术后无瘤生存。结论子宫颈SWI/SNF缺陷型未分化癌为罕见肿瘤,组织学形态与小细胞癌相似,SMARCA4是常见的突变基因,不同病例的分子改变及预后有差异,基因检测对该肿瘤的诊断与预后具有重要价值。

SWI/SNF复合体在胃癌发生和免疫治疗中的研究进展

SWI/SNF复合体为具有调控转录活性的染色质重塑家族之一,在调控机体生理功能稳态发挥重要作用。近年来多项研究表明,SWI/SNF复合体相关基因失调在肿瘤发生发展扮演重要角色,且具有作为肿瘤免疫检查点疗效生物标志物的潜能。因此,文章就近年来SWI/SNF成员与胃癌临床特征、分子机制和免疫治疗等相关研究展开综述,为胃癌诊疗提供新见解。

SWI/SNF染色质重塑复合物与肾脏肿瘤

SWI/SNF复合物是一种ATP依赖的染色质重塑复合物,在肿瘤中起抑癌基因作用,其多个亚基失活与肾脏肿瘤的发生、发展关系密切,且常常提示肿瘤预后不良。该文现综述SWI/SNF复合物与肾脏肿瘤的相关研究进展,旨在阐述SWI/SNF复合物在某些肾脏肿瘤发生及演变过程中可能的作用。

SWI/SNF染色质重塑在肿瘤中的研究进展

染色质重塑复合体SWI/SNF亚基基因在肿瘤中突变率高达20%,突变造成编码蛋白失活及整个复合体功能异常,导致肿瘤发生。目前SWI/SNF抑制肿瘤的已知机制主要包括其与Polycomb复合体间的表观拮抗及与c-Myc及PIK3CA等原癌基因信号通路协同作用等。

SWI/SNF染色质重塑复合物依赖的心脏发育及心脏病理性重构的表观遗传调控机制

近年来随着表观遗传研究的发展,染色质重塑对于基因表达的调控也越来越受到关注。其中SWI/SNF作为最为重要的一种染色质重塑复合物,其在种属间具有较高的保守性,通过结合相应的DNA序列,改变染色质局部形态,从而调控基因的表达。SWI/SNF染色质重塑复合物及其主要功能亚基在心脏发育、心脏功能整合及心肌病理性重构调控过程中均具有重要意义,且已经取得了众多突破性研究成果。这些研究结果为心脏疾病的发生发展机制提供了一种全新的理论与实验支持。文章综述SWI/SNF染色质重塑复合物在心脏发育及病理性重构中的研究进展。

SWI/SNF复合体不同亚基突变晚期非小细胞肺癌的预后及免疫标志物分析

目的探讨SWI/SNF复合体(SWItch/Sucrose Non⁃Fermentable complex)不同亚基突变与晚期非小细胞肺癌(non⁃small cell lung cancer,NSCLC)的预后及与肿瘤细胞程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD⁃L1)和肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)表达的相关性。方法回顾性收集2019年4月至2020年9月在广东省人民医院确诊为不可切除局部晚期或转移性NSCLC患者,采用二代测序的方法检测ARID1A、ARID1B、SMARCA4、PBRM1、ARID2、SMARCB1、SMARCE1基因突变并计算样本TMB,免疫组化方法检测PD⁃L1的表达,结合患者的临床资料进行临床病理特征及生存分析。结果在66例患者中,10例患者检测到同时存在2个亚基共突变,共突变率达15.2%;12例患者检测到SWI/SNF复合体亚基突变伴随KRAS突变,共突变率达18.2%。ARID1A、ARID1B、SMARCA4、PBRM1、ARID2、SMARCB1、SMARCE1亚基突变各占24%、12%、34%、12%、16%、1%、1%。SWI/SNF复合体亚基突变的NSCLC患者PD⁃L1≥1%占83.7%,其中ARID1A和SMARCA4突变患者PD⁃L1≥1%均占22.4%;各亚基突变的TMB具有统计学差异(P=0.01),其中SMARCA4突变患者TMB≥10 Muts/Mb占24.2%。生存分析结果显示SWI/SNF复合体不同亚基突变之间的总生存时间差异无统计学意义(P=0.61)。结论SWI/SNF复合体不同亚基突变在NSCLC中的预后无明显差异,但SMARCA4突变倾向于伴随更高的TMB,其潜在的临床意义有待进一步研究。

SWI/SNF染色质重塑复合物在乳腺癌中的研究现状

DNA的复制、转录、修复、重组与染色质状态密切相关。染色质重塑复合物在染色质重塑过程中扮演重要作用。其中SWI/SNF复合物是最先在酵母中发现的一种多亚基复合物家族,可利用三磷酸腺苷的能量(ATP)水解重塑核小体。该复合物亚基在多种肿瘤中发生异常并可作为潜在的治疗靶点,如卵巢癌、非小细胞肺癌、视网膜母细胞瘤等。然而其在乳腺癌中的相关研究仍然匮乏,现就该复合物与乳腺癌的相关研究进展进行综述,分类讨论各组亚基在乳腺癌形成过程中可能具有的重要作用,为深入研究染色质重塑因子在乳腺癌发生、发展中的作用机制提供理论基础。

高等植物中SWI／SNF染色质重塑研究的新进展

染色质重塑是真核生物表观遗传调控的重要方式.通过对染色质物理结构的调节,染色质重塑在高等动植物干细胞的自我更新及分化、器官和个体发育以及肿瘤发生等多种生物学过程中发挥重要作用.近年来,高等动植物染色质重塑方面的研究已经成为表观遗传学研究领域的热点.本综述总结近年来有关高等动植物染色质重塑的重要研究报道,介绍了染色质重塑的结构机制、分析比较了高等动植物染色质重塑复合体的组成及其生物学功能的多样性,并着重综述了高等植物SWI/SNF染色质重塑复合体各组分在调控植物发育与逆境生长等方面的功能,以期为今后植物中染色质重塑的研究提供启示.

SWI/SNF复合体基因突变促进NSCLC细胞在NSI小鼠体内肝转移的研究

背景与目的SWI/SNF复合体(switch/sucrose nonfermentable chromatin-remodeling complex,SWI/SNF)是一种重要的染色质重塑复合物,其亚基变异在多种肿瘤中存在,并与多种肿瘤细胞生物学特征相关。但其基因突变是否参与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)肝转移过程尚不清楚。本研究拟探究SWI/SNF复合体基因突变对NSCLC肝转移的影响及潜在机制。方法我们使用全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)分析了NSCLC细胞H1299、H23和H460中SWI/SNF复合体基因突变。通过CRISPR/Cas9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats)技术构建了ARID1A基因稳定敲除的H1299细胞株,建立了小鼠模型模拟NSCLC肝转移,观察不同基因突变对肝转移的影响。利用RNA-Seq和蛋白印迹分析差异基因的表达,并通过免疫组化技术(immunohistochemistry,IHC)检测了SWI/SNF复合体调控的靶分子在小鼠肝转移灶中的表达。结果WES分析确定了SWI/SNF复合体基因的突变情况。动物实验结果显示SWI/SNF复合体基因突变与免疫缺陷小鼠较高的肝转移率相关。转录组测序和蛋白印迹分析显示SWI/SNF复合体基因突变细胞中ALDH1A1和APOBEC3B表达上调,尤其是ARID1A蛋白缺失的H460和H1299 sgARID1A中ALDH1A1表达水平显著上升。IHC染色亦显示H460和H1299 sgARID1A细胞肝转移灶中ALDH1A1高表达。结论本研究强调了SWI/SNF复合体基因ARID1A和SMARCA4等突变在促进肺癌细胞肝转移中的关键作用。这些基因突变可能通过促进ALDH1A1与APOBEC3B高表达进而发挥肝特异性转移的作用,为深入探究肺癌肝转移分子机制提供了新线索。

胃癌中主要SWI/SNF复合物亚基突变/缺失与临床预后及肿瘤免疫反应的关系

目的探讨胃癌中主要SWI/SNF复合物亚基突变/缺失在预后及肿瘤免疫反应中的意义。方法利用cBioPortal、LinkedOmics及TISIDB数据集统计分析胃癌中主要SWI/SNF亚基突变/缺失情况,及其与临床预后、微卫星稳定性、肿瘤突变负荷、免疫抑制分子表达及肿瘤浸润淋巴细胞的关系。结果胃癌中SWI/SNF亚基发生突变/缺失占比前6位的亚基为ARID1A、ARID1B、ARID2、PBRM1、SMARCA2及SMARCA4,合计占42.3%,且常多个同时存在,占44.4%。多个SWI/SNF亚基同时突变患者的预后较好(P<0.001)。主要SWI/SNF亚基突变/缺失与微卫星不稳定性、肿瘤突变率、多种肿瘤浸润淋巴细胞及免疫抑制分子CD274/CTLA4 mRNA表达呈显著相关性。回归分析结果显示SWI/SNF亚基突变/缺失是作用于肿瘤突变率的独立性因素。结论胃癌中主要SWI/SNF复合物亚基突变/缺失可能参与胃癌的发生、发展,并作用于肿瘤免疫反应,可作为预测胃癌免疫疗法是否有效的标记。

肿瘤中SWI/SNF复合物亚基变异的作用及其相关治疗策略进展

SWI/SNF复合物是调节真核细胞基因表达的一种重要而复杂的多亚基蛋白复合物,广泛参与信号转导、细胞周期及分化等各种生物过程,其亚基基因在20%以上的恶性肿瘤中发生突变。本文综述了该复合物及其亚基在恶性肿瘤中的作用和特征,并探讨SWI/SNF复合物在肿瘤治疗中的潜在临床应用。

SWI/SNF染色质重塑复合体及其与肿瘤病理生理相关性的研究进展

SWI/SNF复合体是具有ATP酶活性的染色质结构重塑复合体,通过调控核小体空间位置、结构的方式产生相应表观遗传学效应。SWI/SNF复合体表观遗传学效应主要涉及细胞增殖、分化及DNA修复等过程,其有序进行密切相关复合体的完整性。体细胞内,累及SWI/SNF复合体编码基因的失能性突变可造成其亚基缺失,并破坏相关细胞生理活动的有序进行。最终,导致多种肿瘤的发生与进展。全基因组测序示,SWI/SNF复合体编码基因失能性突变比例在泛癌组织中达25%,略低于经典抑癌基因TP53编码基因突变率(26%)。SWI/SNF复合体内亚基缺失所产生的促癌效应具有多层次性。在表观遗传学层面,亚基缺失可阻遏SWI/SNF复合体有效拮抗多种癌症相关表观遗传学效应因子,如PRC合体的转录效应。导致细胞去分化或过度增殖。在基因组层面,由于SWI/SNF复合体参与以同源重组修复为主的DNA修复进程,可导致基因组不稳定及癌症相关突变的累积。此外,亚基缺失可转变SWI/SNF复合体功能表观遗传学功能,致使其以“残余”效应促进肿瘤进展。由于SWI/SNF复合体部分亚基在细胞生理功能上存在互补性且密切参与DNA双链修复途径,靶向其特定亚基或使用PARP抑制剂,可产生合成致死效应而有效抑制SWI/SNF复合体缺陷肿瘤进展。部分SWI/SNF复合体缺陷肿瘤,如ARID1A缺陷型,其肿瘤免疫微环境存在显著抑制状态,使其对肿瘤免疫治疗存在良好的敏感性。

SWI/SNF中BAF和PBAF复合物在乳腺癌中的作用

由于人口老龄化、环境恶化和一些不良生活习惯的出现,乳腺癌发病率和致死率位居女性恶性肿瘤的首位。SWI/SNF复合物中BAF和PBAF染色质重塑复合物在转录机制中起至关重要的作用,全基因组测序发现癌症中SWI/SNF复合物发生约20%的突变。文章综述BAF和PBAF复合物与乳腺癌相关研究进展,并讨论各亚基在乳腺癌形成和发展机制中的重要作用。

多原发恶性肿瘤合并SWI/SNF复合体缺陷型胃癌1例报告及文献复习

多原发恶性肿瘤合并SWI/SNF复合体缺陷型胃癌的病例报道较少见。本例是由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科收治的1例多原发恶性肿瘤合并SWI/SNF复合体缺陷型胃癌的病例,通过分析临床病理特点、诊疗过程等,并结合文献复习,讨论该类肿瘤的发生、病理和免疫组化特征、诊治及预后。该例患者是异时性多原发恶性肿瘤,先确诊早期肺癌,经手术治愈,后确诊为SWI/SNF复合体缺陷型胃癌,合并ARID1A突变及TMB-H,经化疗联合免疫治疗效果不佳,总生存期13月。本报道旨在提高对多原发恶性肿瘤合并SWI/SNF复合体缺陷型胃癌的认知及诊治水平,改善患者的生存预后。

肝癌中SWI/SNF复合物突变与免疫检查点抑制剂治疗应答反应的研究进展

SWI/SNF(SWItch/sucrose non-fermentable)复合物是一类依赖ATP的染色质重塑复合物,其亚基在肝癌中频繁发生突变或缺失。这些突变或缺失易导致染色质结构和功能异常,进而影响肝癌细胞的生物学行为,并影响肝癌患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答反应。本文主要总结了肝癌中SWI/SNF复合物亚基突变与免疫检查点抑制剂治疗应答反应的研究进展,探讨其亚基突变与免疫检查点抑制剂治疗应答率、耐药性和预测标志物的关系,并展望未来的研究方向和临床应用前景。

肾细胞癌细胞中PBRM1-SWI/SNF复合体通过E2F1参与细胞周期控制

目的探讨敲减PBRM1是否会影响ccRCC细胞增殖以及在转录水平上PBRM1如何调控这一过程。方法通过RNA干扰、RT-PCR、Western blot、MTT和FACS实验,对于敲减PBRM1后的细胞增殖、E2F1家族成员的表达进行了分析;同时也通过ChIP实验研究了E2F1与PBRM1的相互转录调控机制。结果数据显示,在SN12C细胞中敲减PBRM1显著增加有丝分裂指数(MI),并伴随E2F1转录因子的上调。PBRM1被招募到E2F1启动子,与该启动子的活性组蛋白修饰共同发生。E2F1也被招募到PBRM1启动子,并通过结合其应答元件对PBRM1的表达起抑制作用。结论含有PBRM1的SWI/SNF复合体具有抗增殖作用;PBRM1缺陷以及PBRM1和(或)E2F成员的下游调控基因,可能在ccRCC的发生和发展中起协同作用。

PIH1D1对染色质重塑复合物SNF5亚基降解的影响

目的探讨PIH1D1对其结合蛋白SNF5的稳定性的影响。方法通过蛋白合成抑制剂环己酰亚胺(CHX)和蛋白酶体抑制剂MG132抑制作用找到SNF5的降解路径,而后转染PIH1D1真核表达质粒,探讨其对SNF5稳定性的影响。结果得到CHX和MG132的最佳作用浓度;SNF5通过蛋白酶体依赖的途径降解;PIH1D1抑制SNF5的降解,从而稳定SNF5。结论PIH1D1可能通过阻断蛋白酶体依赖途径,抑制SWI/SNF染色质重塑复合物SNF5亚基的降解,从而起到稳定SNF5的作用。

西藏地区结直肠癌免疫治疗和靶向治疗相关分子标志物的检测及意义

目的研究西藏地区结直肠癌中SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子A亚科成员4(SMARCA4)/Brahma相关基因1、V-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B(BRAF)、P53、程序性死亡受体1(PD-1)及程序性死亡配体1(PD-L1)免疫组织化学表达和BRAF、神经营养因子酪氨酸受体激酶(NTRK)基因改变情况,为西藏地区结直肠癌患者的靶向治疗及免疫治疗提供依据。方法收集2015年1月至2021年7月西藏自治区人民医院经手术切除病理确诊为结直肠癌病例64例,全部病例均进行SMARCA4、BRAF、P53、PD-1、PD-L1免疫组织化学染色和NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因荧光原位杂交检测及BRAF V600E基因突变PCR检测。结果64例结直肠癌病例男女比例1.21∶1,平均年龄(56.59±13.27)岁;46例(71.88%)位于结肠,18例(28.12%)位于直肠;60例(93.75%)为腺癌,4例(6.25%)为其他类型;11例(17.19%)为T1或T2期,53例(82.81%)为T3或T4期;24例(37.50%)出现淋巴结转移。免疫组织化学方面,64例中1例(1.56%)SMARCA4部分肿瘤细胞表达减弱或缺失,4例(6.25%)BRAF肿瘤细胞阳性表达,35例(54.69%)P53为突变型表达;45例(70.31%)PD-1肿瘤相关免疫细胞阳性比例分数<10%,19例(29.69%)≥10%;52例(81.25%)PD-L1联合阳性分数<10,12例(18.75%)≥10。64例NTRK1、NTRK2、NTRK3融合基因检测均为阴性;4例(6.25%)检测到BRAF V600E基因突变;1例SMARCA4表达缺失病例未检测到SMARCA4基因改变。PD-L1的表达与错配修复缺陷/高度微卫星不稳定和PD-1的高表达呈显著正相关(χ^(2)=10.223,P=0.001;χ^(2)=11.979,P=0.001)。结论西藏地区结直肠癌中较少出现SMARCA4表达减弱或缺失及NTRK融合基因改变,少数病例有BRAF V600E基因突变,Pan-TRK和BRAF免疫组织化学可作为NTRK融合基因及BRAF基因突变的初筛方法。错配修复缺陷/高度微卫星不稳定的病例中更容易出现PD-L1蛋白高表达,这部分患者有望获益于免疫治疗。P53突变与PD-L1表达无相关性,PD-1的高表达和PD-L1的高表达呈正相关。

11例SMARCA4(BRG1)缺失性癌的临床病理分析

目的探讨SMARCA4(BRG1)缺失性癌患者的临床病理特征、免疫表型及诊治要点。方法回顾性分析11例SMARCA4(BRG1)缺失性癌患者的临床资料,总结其HE染色后的形态及免疫组织化学特征,并结合文献进行分析。结果11例患者中男性8例,女性3例;中位年龄60岁。8例行根治性手术切除,3例行传统化疗联合靶向及免疫治疗。镜下肿瘤细胞胞质丰富、红染,呈上皮样、横纹肌样或梭形,具明显的嗜酸性核仁,核分裂象易见(>5/10 HPF),肿瘤组织内见多灶状坏死,脉管内见大量癌栓,可伴间质黏液样变性。11例肿瘤细胞SMARCA4(BRG1)表达缺失,同时表达上皮源性CK和间叶源性Vim标记,SMARCB1(INI1)表达保留,p53突变型,肿瘤细胞呈高增殖活性(Ki-67>60%),突触素Syn呈中等强度阳性。3例为错配修复蛋白缺陷,分别表现为MLH1/PMS2、PMS2、MSH6表达缺失,其中1例经Sanger测序法检测证实为高度微卫星不稳定型。结论SMARCA4(BRG1)缺失性癌发病率低,易与其他肿瘤混淆,术前诊断困难,需依靠免疫组织化学明确诊断。

SMARCA4缺失性尿路上皮癌临床病理学分析

目的 探讨SMARCA4缺失性尿路上皮癌(UC)临床病理特点及其预后。方法 对5例SMARCA4缺失的UC临床病理特点进行分析,包括文献报道的1例,并对其治疗、预后进行讨论。结果 患者平均年龄67岁,以男性为主,均有血尿症状。大体表现为单发、灰白色肿物,局灶出血,界欠清。H&E示瘤细胞低分化;部分表达GATA3、p63及CK7,SMARCA4缺失,Ki-67平均45%。根治性手术治疗后病理显示均为肌层浸润性UC,1例淋巴结转移、2例脉管侵犯。术后生存时间5天~5月,1例存活至今且未见转移(已随访6月),1例失访。此类肿瘤手术治疗效果有限,尚无系统性化疗方案,部分患者免疫检查点抑制剂治疗有效。结论 SMARCA4缺失的UC预后差,需及时诊断,可尝试免疫检查点抑制剂治疗。