溴保护法合成4-甲氧基-2-吲哚酮工艺研究

将溴保护法应用到4-甲氧基-2-吲哚酮合成中,以间甲氧基苯胺为原料,经一锅法溴化、Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得5,7-二溴-4-甲氧基靛红后,再经钯碳加氢脱溴、水合肼一锅法还原反应制备得目标产物,总收率达54.14%。考察了溴化反应溴素用量、Sandmeyer反应过程反应温度和反应时间对收率的影响,所有产物结构均通过~1H NMR、^(13) C NMR、元素分析等进行了表征。结果表明,溴化反应中甲氧基苯胺与溴素的较佳摩尔比为1∶2.2,Sandmeyer反应适宜的反应条件为80℃反应2h。

正交设计法优化1H-吲唑-3-羧酸的合成

以苯肼为起始原料,经过乙酰化生成乙酰苯肼,然后与水合氯醛、盐酸羟胺、硫酸钠反应生成N-乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺,经过Beckmann重排、合环、水解合成1H-吲唑-3-羧酸。并采用正交设计法考察了反应温度、滴加时间、物料比及硫酸钠用量对其关键中间体N-乙酰氨基异亚硝基乙酰苯胺收率的影响;此路线全程收率可达54.5%。

7-卤代吲哚的合成工艺研究

以邻卤代苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺为原料,通过Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得7-卤代靛红,再经硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原制备得7-卤代吲哚。考察了酰胺化反应温度和反应时间、成环反应温度、还原体系种类及还原剂用量对反应收率的影响,所有产物结构均通过~1H NMR、^(13) C NMR和元素分析等进行了表征。结果表明,制备7-氟吲哚、7-溴吲哚、7-氯吲哚时,较佳的酰胺化反应温度和反应时间分别为回流10min、80℃4h和80℃3h,较佳的成环反应温度分别为80℃、85℃和80℃,较优的还原体系为硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系,较优的还原剂用量为n(硼氢化钠)∶n(三氟化硼乙醚)∶n(7-卤代靛红)=3.0∶2.25∶1。该工艺具有成本低、反应条件温和、收率较高,操作简便等优点,适合批量制备7-卤代吲哚。

中间体6-氯-5-甲氧基吲哚合成工艺研究

以3-氯-4-甲氧基苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺为原料,通过Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得6-氯-5-甲氧基靛红,再由硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原制备得目标化合物,总收率达49.52%（以3-氯-4-甲氧基苯胺计）。实验考察了酰胺化反应温度和反应时间、成环反应温度、还原体系种类及还原剂用量对反应收率的影响,较佳的酰胺化反应温度和反应时间为90℃回流反应10 min,较优的成环反应温度为80～85℃,选用更加安全的硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系作为还原剂,较优的还原剂用量比为n（硼氢化钠）∶n（三氟化硼乙醚）∶n（6-氯-5-甲氧基靛红）=4.0∶2.5∶1.0。所有产物结构均通过1HNMR、13CNMR和元素分析等进行了表征。

6-氟-5-甲氧基吲哚合成工艺研究

以3-氟-4-甲氧基苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺为原料,通过Sandmeyer异亚硝基乙酰替苯胺合成法制备得6-氟-5-甲氧基靛红,再经过硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系还原制备得6-氟-5-甲氧基吲哚。考察了酰胺化反应温度和反应时间、成环反应温度及还原体系对反应收率的影响,通过1HNMR、13CNMR、元素分析等手段对产品结构进行了表征。较佳的酰胺化反应温度和反应时间为90℃回流反应2min,较优的成环反应温度为65℃,选用更加安全的硼氢化钠/三氟化硼乙醚体系作为还原剂。本文首次报道了由6-氟-5-甲氧基靛红还原制备6-氟-5-甲氧基吲哚的工艺,与现有6-氟-5-甲氧基吲哚合成工艺相比,避免了使用剧毒品,具有更安全,反应条件温和,步骤少,操作简便,总收率较高(54.96%),成本较低的优点,适合批量制备5-甲氧基-6-卤代吲哚,具有广阔的工业应用前景。