司马西特通过Notch/RANKL诱导破骨细胞形成的初步研究

目的:探索γ分泌酶抑制剂司马西特通过Notch对核因子κB受体活化因子配体(RANKL)诱导破骨细胞形成以及骨吸收功能的影响及机制。方法:提取5周龄C57/BL6鼠的骨髓腔巨噬细胞进行培养,通过MTT法检测司马西特对巨噬细胞的半抑制浓度(IC50),通过破骨细胞诱导、TRAP染色及骨吸收试验评估司马西特对破骨细胞形成的影响,通过实时荧光定量RT-PCR检测破骨细胞形成相关基因的表达,Western blot法检测Notch信号通路相关蛋白的表达。结果:培养24、48、96 h时,司马西特对巨噬细胞的IC50分别是6.03、5.79、5.18μmol/L。TRAP染色显示,对照组破骨细胞形成数量(209±8)个/孔,100、200、400 nmol/L司马西特组的破骨细胞数量分别为(183±14)、(91±10)、(22±7)个/孔(P<0.05)。体外骨吸收结果显示,对照组骨吸收面积百分比(93.3±3.0)%,100、200及400 nmol/L司马西特组的骨吸收面积百分比分别为(80.6±6.6)%、(52.2±6.6)%、(27.4±5.8)%(P<0.05)。C-fos、TRAP、Cath-K以及NFATc1等破骨相关基因表达量随着司马西特用药浓度的增高而显著降低(P<0.05)。400 nmol/L司马西特组Cleaved-Notch1、NFATc1以及Hes1表达量降低(P<0.05)。结论:司马西特通过抑制Notch信号通路,抑制破骨细胞的分化以及骨吸收,对骨关节炎具有潜在的治疗作用。

阿尔茨海默病治疗药物司马西特

β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)的过度生成和脑内异常积聚在阿尔茨海默病(AD)的发生发展过程中起着极为关键的作用,而γ-分泌酶是体内合成Aβ的关键酶,因而成为广受关注的AD治疗靶点。司马西特(semagacestat)是美国礼来公司研发的γ-分泌酶抑制剂,可有效抑制Aβ的生成,降低外周和中枢内Aβ水平,用于轻中度AD的治疗。