剪接因子SF3B1在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

目的本研究旨在探讨剪接因子3B亚基1(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)在非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)中的表达情况及临床意义。方法通过对226例NSCLC组织和98例正常肺组织进行免疫组织化学染色,检测SF3B1表达;采用TCGA数据库的数据分析,明确在NSCLC组织中SF3B1 mRNA表达水平;使用卡方检验分析SF3B1水平与NSCLC患者临床病理特征之间的关系;通过Kaplan-Meier法分析SF3B1基因表达水平与NSCLC患者生存情况之间的关系,使用COX回归研究其预后价值;通过KEGG富集分析SF3B1共表达基因相关的信号通路;在TIMER数据库分析SF3B1的表达量与免疫浸润细胞之间的关系。结果免疫组织化学染色显示,在肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)患者中,SF3B1水平均显著高于正常肺组织。TCGA数据库分析显示,与正常肺组织相比,LUAD和LUSC组织中SF3B1mRNA表达水平升高。Kaplan-Meier生存分析显示,SF3B1水平高的肺腺癌患者总生存期较短。COX单因素及多因素分析显示,SF3B1高表达是肺腺癌患者预后不良的独立危险因素。基因富集分析结果显示,SF3B1参与调控赖氨酸降解、核糖核酸转运等信号通路。TIMER数据库分析发现,在肺腺癌中,SF3B1的表达与免疫浸润水平成正相关。结论SF3B1在非小细胞肺癌中高表达,且其高表达与肺腺癌患者的不良预后相关,可能是肺腺癌患者的一个独立预后因素。

RNA剪接中的SF3B1功能及其磷酸化修饰的研究进展

RNA剪接作为真核生物基因表达的关键环节,通过去除前体mRNA中的内含子并将外显子连接,对基因表达调控起到了至关重要的作用。此过程主要由剪接体复合物介导,而剪接体的组装和激活则主要依赖剪接因子的促进,从而协助完成两个步骤的酯交换。剪接因子3B亚基1(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)是组成剪接体复合物的U2 RNP的关键部分,其磷酸化修饰水平改变细胞剪接过程,进而对正常细胞功能或肿瘤细胞的增殖、迁移等产生影响。本文总结了迄今为止磷酸化蛋白组学中关于SF3B1的部分,重点关注SF3B1在剪接中的功能以及磷酸化修饰对其功能影响的研究进展。

SF3B1基因突变与骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞增多

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种克隆性的造血干细胞疾病,以病态造血为特征,机制多样,预后不同。环形铁粒幼细胞(ring sideroblasts,RS)增多是MDS病态造血的重要表现,其机制不清,治疗困难。剪接因子在真核生物mRNA的成熟过程中发挥了重要作用。最近发现,剪接因子3B第1亚单位(SF3B1)基因突变与MDS-RS的发病密切相关,呈因果关系。深入研究SF3B1突变后的下游分子通路,对于明确MDS-RS的发病机制,寻找治疗靶点具有重要意义。

建立高分辨熔解曲线分析法检测SF3B1基因突变

目的:建立高分辨熔解曲线分析法(high-resolution melting analysis,HRMA),检测骨髓增生异常综合征(my-elodysplastic syndrome,MDS)患者中SF3B1基因的突变。方法:针对SF3B1基因热点突变位点(密码子E622、H662、K666和K700)设计PCR扩增引物,建立带有温度内标校准品的PCR扩增反应体系,对30例初诊MDS患者的骨髓标本进行PCR扩增,应用HRMA对相应PCR产物进行突变检测,并对HRMA检测结果进行DNA测序验证。结果:HR-MA检测发现2例MDS患者存在异常的熔解曲线,经DNA测序验证1例为K666M杂合子突变,另1例为K700E杂合子突变。所建立的HRMA技术检测SF3B1基因突变的灵敏度为0.05(5%)。结论:成功建立检测SF3B1基因突变的HRMA技术,可快速筛查MDS标本中的SF3B1基因突变。

骨髓增生异常综合征患者SF3B1基因突变的检测及意义

目的研究骨髓增生异常综合征(MDS)中关于RNA剪接因子3B第1亚单位(SF3B1)基因突变的检出率,进一步分析其与临床特征的关系。方法收集70例血液病患者骨髓标本,采用聚合酶链式反应技术(PCR)扩增目的片段,随后进行直接测序检测SF3B1突变情况。结果 52例MDS患者中有4例发生SF3B1基因突变,发生率为7.7%,突变类型均为K700E。突变发生在环形铁粒幼细胞(RS)增多的MDS为3/4例,发生率为75%。突变患者显示较长时间的生存期,但病例数较少。结论伴RS增多的MDS患者中SF3B1突变常见,突变阳性患者具有独特的临床特征和较好的预后。

急性未分化细胞白血病伴SF3B1突变1例报道并文献复习

急性未分化白血病(acute undifferentiated leuke-mia,AUL)属于系列不明急性白血病,为罕见急性白血病.AUL不表达任何的髓系或淋系特异性标志,诊断标准及治疗方案尚未统一,且预后较差.剪接因子3B复合物的第一亚单位(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)突变会导致特异性mRNA剪接异常,SF3B1基因突变在AUL中少见.为了解AUL合并SF3B1突变患者的诊断、治疗和预后,现将山西医科大学第二医院血液内科收治的1例病例报告如下,并结合文献进行分析.

难治性贫血伴环形铁粒幼细胞患者SF3B1基因突变病例报告

目的：提高对难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS）患者检测SF3B1基因突变的认识。方法：回顾性分析2例RARS并SF3B1（K700E）基因突变患者的临床资料并进行相关文献复习。结果：2例患者均有头昏、乏力症状,均为难治性贫血,白细胞计数和分类正常,血小板计数增高,骨髓象粒系减低,红系增生占56%-72.4%,其中畸形红细胞占12%-14%,粒系、巨核细胞也见畸变。细胞外铁-,铁粒幼细胞74%-95%,其中环形铁粒幼细胞占24%-28%。骨髓活检增生明显-极度活跃（占80%）,染色体核型正常,JAK2基因阴性,SF3B1（K700E）基因阳性,2例均诊断RARS（SF3B1K700E基因突变）。文献报告RARS伴血小板增多又伴JAK2基因突变,患者用小剂量雷那度胺治疗有效。结论：对RARS患者进行SF3B1、JAK2等基因检测,可给患者提供适当的治疗方法,做好针对个体化精准治疗,改善贫血,提高疗效。

伴SF3B1基因突变的MDS/MPN-RS-T 1例临床分析并文献复习

骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)为克隆性造血干细胞疾病。其临床、血液学具有骨髓增生异常(MDS)和慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)双重特点,即具有MDS的病态造血(发育不良)和无效性造血,又有MPN一系或多系细胞增殖引起血细胞增多。伴SF3B1基因突变的MDS/MPN-RS-T肿瘤临床罕见,国内鲜有报道,目前对这类疾病认识有限。现就我中心2018年5月诊治的1例伴SF3B1基因突变的MDS/MPN-RS-T报告如下。

SF3B1基因在胰腺癌组织中的表达及其与肿瘤分期分化程度的相关性

目的探讨剪切因子3B亚基1(SF3B1)基因在胰腺癌组织中的表达及其与肿瘤分期、病理程度相关性。方法回顾性分析2017年9月至2019年8月空军军医大学第一附属医院行根治术治疗的48例胰腺癌患者临床资料,对术中切除的癌组织及癌旁组织行免疫组化染色,比较SF3B1基因在胰腺癌、癌旁组织中的阳性率;根据TNM分期将胰腺癌分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期,根据细胞分化程度分为高分化、中分化、低分化及未分化组,比较胰腺癌不同TNM分期、不同分化程度的SF3B1阳性率;采用Pearson相关分析SF3B1基因阳性率与胰腺癌分化程度、TNM分期的关系。结果癌旁组织中的SF3B1基因阳性率(77.08%)高于癌灶组织(16.67%),差异有统计学意义(P<0.05)。TNM分期为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的患者SF3B1阳性率分别为100.00%、36.36%、6.25%、0.00%,高分化、中分化、低分化、未分化的患者SF3B1阳性率分别为31.25%、13.33%、8.33%、0.00%。Pearson分析显示,SF3B1基因阳性率与胰腺癌分化程度、TNM分期的相关系数分别为0.368、-0.548(P均<0.001)。结论胰腺癌患者癌旁组织中的SF3B1基因阳性率高于癌灶组织,SF3B1基因阳性率与胰腺癌分化程度呈正相关,SF3B1基因阳性率与胰腺癌TNM分期呈负相关。

SF3B1突变型骨髓增生异常综合征亚型发病机制及诊断预后

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一种以无效、病态造血以及极易向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)转化为特征的克隆性、异质性造血干细胞疾病。环形铁粒幼细胞(ring sideroblasts,RS)是指伴有线粒体铁沉积的有核红细胞,在骨髓涂片铁染色中显示铁颗粒数5个以上,并绕核排列1/3以上。RS是MDS病态造血的一种重要表现。剪接因子3B第1亚单位(splicing factor 3B subunit1,SF3B1)是与骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞增多(myelodysplastic syndrome with ringed sideroblasts,MDS-RS)密切相关的基因,通过研究SF3B1基因突变与RS这一骨髓细胞形态学特征的相关性,对于明确MDS-RS的发病机制,寻找治疗靶点以及对伴RS增高的血液系统疾病的鉴别诊断具有重要意义。

β地中海贫血继发伴SF3B1基因突变的骨髓增生异常综合征1例

骨髓增生异常综合征(MDS)一般表现为大细胞或正细胞性贫血,该文报道伴三系病态造血的小细胞性贫血MDS1例。该患者表现为小细胞性贫血,铁蛋白正常,血涂片可见10%的靶形红细胞;骨髓原始细胞低于5%,伴三系病态造血,环形铁粒幼细胞占6%;β地中海贫血基因突变;外周血SF3B1基因突变。该例患者诊断为β地中海贫血继发的伴环形铁粒幼细胞的多系病态造血MDS。提示小细胞性MDS在诊断时应考虑地中海贫血的继发或原发可能。

伴SF3B1突变骨髓增生异常肿瘤的研究新进展

骨髓增生异常肿瘤(MDS)是一种高异质性血液系统克隆性疾病。在2016年世界卫生组织(WHO)MDS修订分型中,伴环状铁粒幼红细胞的MDS(MDS-RS)被列为单独亚型。剪接因子3b亚基(SF3B)1突变是MDS,特别是MDS-RS中常见的体细胞驱动突变之一,亦为疾病表型最重要的影响因素。SF3B1突变是MDS发生及向急性髓细胞白血病(AML)转化的独立预后因素,也是部分药物疗效预测的关键指标,因此伴SF3B1突变MDS被列为MDS的特殊类型,并成为相关研究热点。笔者拟就伴SF3B1突变MDS的发病机制、临床表现、预后及治疗等方面的研究新进展进行阐述,旨在提高临床医师及相关研究者对于伴SF3B1突变MDS的认识。

不同SF3B1基因型的骨髓增生异常综合征患者实验室及临床特征分析

目的探讨不同SF3B1基因型在骨髓增生异常综合征(MDS)患者中的分布情况以及在生存预后中的价值。方法回顾性分析2014年1月至2022年1月南京医科大学第一附属医院诊断的377例初诊 MDS患者临床资料, 根据不同SF3B1基因型将其分为SF3B1野生型(SF3B1WT)317例, 其中男214例, 女103例, 年龄63(49, 71)岁;SF3B1 K700E突变型(SF3B1K700E)39例, 其中男17例, 女22例, 年龄65(52, 73)岁;以及SF3B1非K700E突变型(SF3B1non-K700E)21例, 其中男13例, 女8例, 年龄67(63, 73)岁。采用靶向测序技术检测与MDS相关的20项基因突变情况;Kaplan-Meier法比较3组患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS);Cox回归对MDS进行单因素和多因素分析。结果与SF3B1non-K700E患者相比, SF3B1K700E患者中性粒细胞数更高(P=0.002)。根据IPSS评分, SF3B1K700E患者处于低危和中危-1分组的例数多于SF3B1non-K700E患者数(P=0.023)。利用靶向测序检测20个基因突变情况发现, 与SF3B1WT患者相比, SF3B1K700E患者ASXL1和U2AF1突变率明显降低(P=0.018和P=0.003);与SF3B1non-K700E患者相比, SF3B1K700E患者ASXL1突变率降低(P=0.029)。生存分析显示, 与SF3B1WT和SF3B1non-K700E患者相比, SF3B1K700E患者OS明显延长(P<0.001和P=0.045);在不伴骨髓原始细胞增多(<5%)的MDS患者中, 与SF3B1WT患者相比, SF3B1MUT患者OS和PFS均明显延长(P<0.001和P<0.001);在伴骨髓原始细胞数增多(≥5%)的MDS患者中, SF3B1WT和SF3B1MUT患者OS和PFS差异均无统计学意义(P>0.05);在IPSS评分中危-1的MDS患者中, 与SF3B1WT患者相比, SF3B1K700E患者OS和PFS均明显延长(P=0.010和P=0.013)。多因素回归分析提示SF3B1K700E是影响MDS生存预后的独立保护因素(HR=0.461, 95%CI 0.262~0.811, P=0.007)。结论相比于SF3B1WT患者, SF3B1K700E和SF3B1non-K700E患者预后更好, 其中SF3B1K700EMDS患者的OS明显优于SF3B1non-K700E的患者, 而SF3B1MUT不能克服骨髓原始细胞增多的不良预后, 提示SF3B1突变类型在骨髓原始细胞不增多的MDS患者中具有重要的预后价值。

SF3B1突变型骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多患者临床特征分析

目的探讨SF3B1突变型骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多(MDS-EB)患者的临床特征并分析SF3B1突变对MDS-EB患者疗效及生存的影响。方法回顾性病例系列研究。分析2016年4月至2021年11月郑州大学第一附属医院血液内科确诊的266例MDS-EB患者的临床资料,观察指标包括血常规、突变基因、总体反应率(ORR)、总生存(OS)、无进展生存(PFS)、无白血病生存(LFS)等。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制,组间生存比较采用Log-rank检验,预后相关因素分析采用Cox回归分析。结果266例患者中,男性166例(62.4%),中位年龄57岁(范围17~81岁)。其中,SF3B1突变型患者26例,SF3B1野生型患者240例。与SF3B1野生型患者相比,SF3B1突变型患者的年龄更大[65(51,69)岁比56(46,66)岁,P=0.033],白细胞计数[3.08(2.35,4.78)×10^(9)/L比2.13(1.40,3.77)×10^(9)/L]、血小板[122.5(50.5,215.0)×10^(9)/L比49.0(24.3,100.8)×10^(9)/L]、中性粒细胞绝对值[1.83(1.01,2.88)×10^(9)/L比0.80(0.41,1.99)×10^(9)/L]及伴DNMT3A基因突变的比例[23.1%(6/26)比6.7%(16/240)]也更高(均P<0.05);而二者间2疗程和4疗程的ORR(P=0.348、1.000)、LFS(P=0.218)、PFS(P=0.179)、OS(P=0.188)差异无统计学意义。单因素Cox分析显示,SF3B1突变不影响MDS-EB患者预后(OS:P=0.193;PFS:P=0.184)。结论SF3B1突变型MDS-EB患者年龄更大,白细胞、血小板及中性粒细胞计数更高,更易伴发DNMT3A突变。在现有的临床实践模式下,整体而言,伴或不伴SF3B1突变的MDS-EB患者的疗效和生存无显著差别。

120例SF3B1基因突变骨髓增生异常综合征患者特征分析

目的分析SF3B1基因突变骨髓增生异常综合征(MDS)患者的临床特征、生物学特点及生存特征。方法回顾性纳入2018年8月~2021年8月我院初诊MDS患者120例,根据是否存在SF3B1基因突变将其分为SF3B1基因突变组(22例)与SF3B1基因野生组(98例),根据是否为K700E突变将SF3B1基因突变组患者再分为K700E突变组(12例)和非K700E突变组(10例),根据SF3B1基因合并其他基因突变的数量将SF3B1基因突变组患者再分为合并基因突变<2种组(15例)和合并基因突变≥2种组(7例)。收集所有患者的一般资料、实验室检查结果、WHO分型、染色体分析结果、国际预后积分系统(IPSS)、WHO分型预后积分系统(WPSS)及修订版IPSS(IPSS-R)危险度分层、生存情况并分组进行比较。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果120例患者中SF3B1基因突变率为18.3%。SF3B1基因突变组PLT计数、血清铁蛋白(SF)水平及MDS伴环状铁粒幼红细胞增多(MDS-RS)患者比例均高于SF3B1基因野生组,骨髓原始细胞(BM blast)比例、MDS伴原始细胞增多(MDS-EB)患者比例均低于SF3B1基因野生组(P<0.01)。MDS-RS患者SF3B1基因突变率显著高于非MDS-RS患者(P<0.001)。SF3B1基因突变组正常染色体、IPSS较低危、WPSS较低危、IPSS-R较低危患者比例均高于SF3B1基因野生组(P<0.05)。K700E突变组与非K700E突变组、合并基因突变<2种组和合并基因突变≥2种组患者一般资料和实验室检查结果比较差异均无统计学意义(P>0.05)。SF3B1基因突变组患者中位总生存期(OS)较SF3B1基因野生组明显延长(P=0.022)。结论SF3B1基因突变MDS患者显示出较为低危的临床特征,预后较好,是否为K700E突变及合并2种及以上基因突变对临床特征无影响。

SF3B1基因突变对mRNA可变剪接的影响及临床意义

该文综述了剪接体复合物组分SF3B1编码基因突变对真核细胞mRNA可变剪接的影响及临床意义。文章总结了SF3B1突变引起的蛋白结构变化,分析了突变对mRNA剪接过程影响的分子机理。由于SF3B1在骨髓增生异常综合征,慢性淋巴细胞白血病,乳腺癌,葡萄膜黑色素瘤中的突变率较高,该文总结了在上述疾病中SF3B1基因突变对临床病人的影响并分析了突变对其它基因mRNA可变剪接的影响。SF3B1作为mRNA剪接的重要调控蛋白有望成为未来抗癌药物设计、疾病治疗的新靶点。

SF3B1基因突变与恶性血液病的相关研究进展

剪切因子3B亚基1（subunit 1 of splicing factor 3b,SF3B1）基因编码的蛋白为剪切体中U2小核核糖核蛋白的核心成分,在RNA剪接过程中发挥重要作用。 SF3B1基因突变引起的异常剪接与多种恶性血液病有关,特别是与骨髓增生异常综合征、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多伴显著血小板增多、慢性淋巴细胞白血病关系密切。在骨髓增生异常综合征中,SF3B1基因突变为其预后的良好因素,而且与环形铁粒幼细胞这一特殊形态学密切相关；但在慢性淋巴细胞白血病中,SF3B1基因突变是预后不良的因素。

SF3B1突变型骨髓增生异常综合征亚型发病机制及诊断

SF3B1基因突变形成了新骨髓增生异常综合征(MDS)亚型。MDS国际预后工作组(international working group for the prognosis of myelodysplastic syndromes,IWG-PM)建议诊断标准:(1)血细胞减少;(2)SF3B1基因体细胞突变;(3)孤立性红系或多系病态造血(诊断不需要RS);(4)骨髓原始细胞<5%和外周血原始细胞<1%;(5)不符合WHO标准的孤立性del(5q)、MDS及骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼细胞伴血小板增多(MPN-RS-T)或其他MDS及MPN标准、原发性骨髓纤维化或其他MPN标准;(6)排除以下染色体异常:单体7;inv(3)或3q26异常(导致EVI1基因异常融合或过度表达),及复杂染色体核型(≥3个以上异常);(7)或共表达RUNX1或(和)EZH2基因突变。SF3B1突变型MDS预后较好,可通过luspatercept治疗脱离输血。

SF3B1基因突变在骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞增多中的研究进展

剪接体突变在骨髓增生异常综合征(MDS)的发生、发展中发挥重要作用,包括SF3B1、U2AF1(U2AF35)、SRSF2、ZRSR2、SF1、SF3A1及U2AF2相关基因突变等。进一步了解mRNA剪接对MDS的靶向治疗及改善患者预后具有指导作用。70%~85%低危骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞增多(MDS-RS)患者存在SF3B1基因突变。多项研究结果表明,MDS-RS患者预后与SF3B1基因突变具有显著相关性关系。笔者拟就SF3B1突变基因与MDS-RS的关系,以及伴SF3B1突变基因的MDS-RS患者的治疗及预后的最新研究进展进行综述。

芦可替尼改善SF3B1基因突变骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼细胞增多和血小板增多、骨髓纤维化的难治性贫血一例并文献复习

目的探讨芦可替尼治疗SF3B1基因突变的骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增殖性肿瘤(MPN)伴环状铁粒幼细胞增多和血小板增多(RS-T)、骨髓纤维化(MF)的难治性贫血效果。方法回顾性分析南通大学附属建湖医院收治的1例SF3B1基因突变MPN/MDS-RS-T伴MF难治性贫血患者的临床资料,并进行文献复习。结果该患者2016年9月开始先后予以沙利度胺联合糖皮质激素、地西他滨、来那度胺联合糖皮质激素治疗,均无效,严重依赖红细胞输注。2019年10月给予芦可替尼15 mg,2次/d,治疗2周后患者血红蛋白上升,随访3个月后血红蛋白依然稳定,脱离红细胞输注。结论芦可替尼对SF3B1基因突变的MPN/MDS-RS-T伴MF难治性贫血患者可能有效,值得进一步积累病例进行探索。