罗特西普在SF3B1突变骨髓增生异常综合征治疗中的研究进展

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一种起源于造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)的异质性髓系肿瘤,并有进展为急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的高风险。约90%的MDS患者存在基因突变,其中25%存在SF3B1突变,发生此突变的MDS患者TGF-β通路表达上调,诱导细胞周期阻滞,从而表现为红系无效造血、病态造血。罗特西普可作为配体陷阱捕获TGF-β配体,抑制SMAD2/3通路激活,下调TGF-β通路,促进晚期红细胞成熟。目前,罗特西普已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于改善低危MDS患者贫血的治疗,并且其在SF3B1突变患者中反应率更高。本文将对罗特西普治疗SF3B1突变相关MDS的现状予以综述,分析其有效性与安全性,以期为临床使用提供治疗策略。

剪接因子SF3B1在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

目的本研究旨在探讨剪接因子3B亚基1(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)在非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)中的表达情况及临床意义。方法通过对226例NSCLC组织和98例正常肺组织进行免疫组织化学染色,检测SF3B1表达;采用TCGA数据库的数据分析,明确在NSCLC组织中SF3B1 mRNA表达水平;使用卡方检验分析SF3B1水平与NSCLC患者临床病理特征之间的关系;通过Kaplan-Meier法分析SF3B1基因表达水平与NSCLC患者生存情况之间的关系,使用COX回归研究其预后价值;通过KEGG富集分析SF3B1共表达基因相关的信号通路;在TIMER数据库分析SF3B1的表达量与免疫浸润细胞之间的关系。结果免疫组织化学染色显示,在肺腺癌(LUAD)和肺鳞癌(LUSC)患者中,SF3B1水平均显著高于正常肺组织。TCGA数据库分析显示,与正常肺组织相比,LUAD和LUSC组织中SF3B1mRNA表达水平升高。Kaplan-Meier生存分析显示,SF3B1水平高的肺腺癌患者总生存期较短。COX单因素及多因素分析显示,SF3B1高表达是肺腺癌患者预后不良的独立危险因素。基因富集分析结果显示,SF3B1参与调控赖氨酸降解、核糖核酸转运等信号通路。TIMER数据库分析发现,在肺腺癌中,SF3B1的表达与免疫浸润水平成正相关。结论SF3B1在非小细胞肺癌中高表达,且其高表达与肺腺癌患者的不良预后相关,可能是肺腺癌患者的一个独立预后因素。

RNA剪接中的SF3B1功能及其磷酸化修饰的研究进展

RNA剪接作为真核生物基因表达的关键环节,通过去除前体mRNA中的内含子并将外显子连接,对基因表达调控起到了至关重要的作用。此过程主要由剪接体复合物介导,而剪接体的组装和激活则主要依赖剪接因子的促进,从而协助完成两个步骤的酯交换。剪接因子3B亚基1(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)是组成剪接体复合物的U2 RNP的关键部分,其磷酸化修饰水平改变细胞剪接过程,进而对正常细胞功能或肿瘤细胞的增殖、迁移等产生影响。本文总结了迄今为止磷酸化蛋白组学中关于SF3B1的部分,重点关注SF3B1在剪接中的功能以及磷酸化修饰对其功能影响的研究进展。

SF3B1基因突变与骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞增多

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种克隆性的造血干细胞疾病,以病态造血为特征,机制多样,预后不同。环形铁粒幼细胞(ring sideroblasts,RS)增多是MDS病态造血的重要表现,其机制不清,治疗困难。剪接因子在真核生物mRNA的成熟过程中发挥了重要作用。最近发现,剪接因子3B第1亚单位(SF3B1)基因突变与MDS-RS的发病密切相关,呈因果关系。深入研究SF3B1突变后的下游分子通路,对于明确MDS-RS的发病机制,寻找治疗靶点具有重要意义。

建立高分辨熔解曲线分析法检测SF3B1基因突变

目的:建立高分辨熔解曲线分析法(high-resolution melting analysis,HRMA),检测骨髓增生异常综合征(my-elodysplastic syndrome,MDS)患者中SF3B1基因的突变。方法:针对SF3B1基因热点突变位点(密码子E622、H662、K666和K700)设计PCR扩增引物,建立带有温度内标校准品的PCR扩增反应体系,对30例初诊MDS患者的骨髓标本进行PCR扩增,应用HRMA对相应PCR产物进行突变检测,并对HRMA检测结果进行DNA测序验证。结果:HR-MA检测发现2例MDS患者存在异常的熔解曲线,经DNA测序验证1例为K666M杂合子突变,另1例为K700E杂合子突变。所建立的HRMA技术检测SF3B1基因突变的灵敏度为0.05(5%)。结论:成功建立检测SF3B1基因突变的HRMA技术,可快速筛查MDS标本中的SF3B1基因突变。

伴SF3B1基因突变的MDS/MPN-RS-T 1例临床分析并文献复习

骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)为克隆性造血干细胞疾病。其临床、血液学具有骨髓增生异常(MDS)和慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)双重特点,即具有MDS的病态造血(发育不良)和无效性造血,又有MPN一系或多系细胞增殖引起血细胞增多。伴SF3B1基因突变的MDS/MPN-RS-T肿瘤临床罕见,国内鲜有报道,目前对这类疾病认识有限。现就我中心2018年5月诊治的1例伴SF3B1基因突变的MDS/MPN-RS-T报告如下。

骨髓增生异常综合征患者SF3B1基因突变的检测及意义

目的研究骨髓增生异常综合征(MDS)中关于RNA剪接因子3B第1亚单位(SF3B1)基因突变的检出率,进一步分析其与临床特征的关系。方法收集70例血液病患者骨髓标本,采用聚合酶链式反应技术(PCR)扩增目的片段,随后进行直接测序检测SF3B1突变情况。结果 52例MDS患者中有4例发生SF3B1基因突变,发生率为7.7%,突变类型均为K700E。突变发生在环形铁粒幼细胞(RS)增多的MDS为3/4例,发生率为75%。突变患者显示较长时间的生存期,但病例数较少。结论伴RS增多的MDS患者中SF3B1突变常见,突变阳性患者具有独特的临床特征和较好的预后。

急性未分化细胞白血病伴SF3B1突变1例报道并文献复习

急性未分化白血病(acute undifferentiated leuke-mia,AUL)属于系列不明急性白血病,为罕见急性白血病.AUL不表达任何的髓系或淋系特异性标志,诊断标准及治疗方案尚未统一,且预后较差.剪接因子3B复合物的第一亚单位(splicing factor 3B subunit 1,SF3B1)突变会导致特异性mRNA剪接异常,SF3B1基因突变在AUL中少见.为了解AUL合并SF3B1突变患者的诊断、治疗和预后,现将山西医科大学第二医院血液内科收治的1例病例报告如下,并结合文献进行分析.

难治性贫血伴环形铁粒幼细胞患者SF3B1基因突变病例报告

目的：提高对难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS）患者检测SF3B1基因突变的认识。方法：回顾性分析2例RARS并SF3B1（K700E）基因突变患者的临床资料并进行相关文献复习。结果：2例患者均有头昏、乏力症状,均为难治性贫血,白细胞计数和分类正常,血小板计数增高,骨髓象粒系减低,红系增生占56%-72.4%,其中畸形红细胞占12%-14%,粒系、巨核细胞也见畸变。细胞外铁-,铁粒幼细胞74%-95%,其中环形铁粒幼细胞占24%-28%。骨髓活检增生明显-极度活跃（占80%）,染色体核型正常,JAK2基因阴性,SF3B1（K700E）基因阳性,2例均诊断RARS（SF3B1K700E基因突变）。文献报告RARS伴血小板增多又伴JAK2基因突变,患者用小剂量雷那度胺治疗有效。结论：对RARS患者进行SF3B1、JAK2等基因检测,可给患者提供适当的治疗方法,做好针对个体化精准治疗,改善贫血,提高疗效。

SF3B1基因在胰腺癌组织中的表达及其与肿瘤分期分化程度的相关性

目的探讨剪切因子3B亚基1(SF3B1)基因在胰腺癌组织中的表达及其与肿瘤分期、病理程度相关性。方法回顾性分析2017年9月至2019年8月空军军医大学第一附属医院行根治术治疗的48例胰腺癌患者临床资料,对术中切除的癌组织及癌旁组织行免疫组化染色,比较SF3B1基因在胰腺癌、癌旁组织中的阳性率;根据TNM分期将胰腺癌分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期,根据细胞分化程度分为高分化、中分化、低分化及未分化组,比较胰腺癌不同TNM分期、不同分化程度的SF3B1阳性率;采用Pearson相关分析SF3B1基因阳性率与胰腺癌分化程度、TNM分期的关系。结果癌旁组织中的SF3B1基因阳性率(77.08%)高于癌灶组织(16.67%),差异有统计学意义(P<0.05)。TNM分期为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的患者SF3B1阳性率分别为100.00%、36.36%、6.25%、0.00%,高分化、中分化、低分化、未分化的患者SF3B1阳性率分别为31.25%、13.33%、8.33%、0.00%。Pearson分析显示,SF3B1基因阳性率与胰腺癌分化程度、TNM分期的相关系数分别为0.368、-0.548(P均<0.001)。结论胰腺癌患者癌旁组织中的SF3B1基因阳性率高于癌灶组织,SF3B1基因阳性率与胰腺癌分化程度呈正相关,SF3B1基因阳性率与胰腺癌TNM分期呈负相关。

SF3B1突变型骨髓增生异常综合征亚型发病机制及诊断预后

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一种以无效、病态造血以及极易向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)转化为特征的克隆性、异质性造血干细胞疾病。环形铁粒幼细胞(ring sideroblasts,RS)是指伴有线粒体铁沉积的有核红细胞,在骨髓涂片铁染色中显示铁颗粒数5个以上,并绕核排列1/3以上。RS是MDS病态造血的一种重要表现。剪接因子3B第1亚单位(splicing factor 3B subunit1,SF3B1)是与骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞增多(myelodysplastic syndrome with ringed sideroblasts,MDS-RS)密切相关的基因,通过研究SF3B1基因突变与RS这一骨髓细胞形态学特征的相关性,对于明确MDS-RS的发病机制,寻找治疗靶点以及对伴RS增高的血液系统疾病的鉴别诊断具有重要意义。

β地中海贫血继发伴SF3B1基因突变的骨髓增生异常综合征1例

骨髓增生异常综合征(MDS)一般表现为大细胞或正细胞性贫血,该文报道伴三系病态造血的小细胞性贫血MDS1例。该患者表现为小细胞性贫血,铁蛋白正常,血涂片可见10%的靶形红细胞;骨髓原始细胞低于5%,伴三系病态造血,环形铁粒幼细胞占6%;β地中海贫血基因突变;外周血SF3B1基因突变。该例患者诊断为β地中海贫血继发的伴环形铁粒幼细胞的多系病态造血MDS。提示小细胞性MDS在诊断时应考虑地中海贫血的继发或原发可能。

SF3B1突变在骨髓增生异常综合征中的研究进展

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一组起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病,其发病机制目前未完全阐明,基因突变与MDS的发病密切相关,约一半患者携带剪接体基因的突变,其中最常见的是SF3B1突变。世界卫生组织(WHO)第五版分型已将SF3B1突变型MDS划分为一种独特的亚型,伴SF3B1突变的MDS与红系无效造血和环形铁粒幼细胞(RS)形成密切相关。SF3B1基因突变可以引起RNA剪接体对mRNA的前体(pre-mRNA)3'剪接位点的错误识别而产生异常的mRNA。SF3B1基因突变可能是MDS发生、发展中的早期事件,伴该突变的患者通常白血病转化的风险较低,且预后相对较好。综合考虑SF3B1基因突变的遗传学改变,对于SF3B1突变MDS患者的预后和治疗具有重要价值。文章就SF3B1基因突变的相关分子机制、治疗及预后进行综述。

伴SF3B1突变骨髓增生异常肿瘤的研究新进展

骨髓增生异常肿瘤(MDS)是一种高异质性血液系统克隆性疾病。在2016年世界卫生组织(WHO)MDS修订分型中,伴环状铁粒幼红细胞的MDS(MDS-RS)被列为单独亚型。剪接因子3b亚基(SF3B)1突变是MDS,特别是MDS-RS中常见的体细胞驱动突变之一,亦为疾病表型最重要的影响因素。SF3B1突变是MDS发生及向急性髓细胞白血病(AML)转化的独立预后因素,也是部分药物疗效预测的关键指标,因此伴SF3B1突变MDS被列为MDS的特殊类型,并成为相关研究热点。笔者拟就伴SF3B1突变MDS的发病机制、临床表现、预后及治疗等方面的研究新进展进行阐述,旨在提高临床医师及相关研究者对于伴SF3B1突变MDS的认识。

120例SF3B1基因突变骨髓增生异常综合征患者特征分析

目的分析SF3B1基因突变骨髓增生异常综合征(MDS)患者的临床特征、生物学特点及生存特征。方法回顾性纳入2018年8月~2021年8月我院初诊MDS患者120例,根据是否存在SF3B1基因突变将其分为SF3B1基因突变组(22例)与SF3B1基因野生组(98例),根据是否为K700E突变将SF3B1基因突变组患者再分为K700E突变组(12例)和非K700E突变组(10例),根据SF3B1基因合并其他基因突变的数量将SF3B1基因突变组患者再分为合并基因突变<2种组(15例)和合并基因突变≥2种组(7例)。收集所有患者的一般资料、实验室检查结果、WHO分型、染色体分析结果、国际预后积分系统(IPSS)、WHO分型预后积分系统(WPSS)及修订版IPSS(IPSS-R)危险度分层、生存情况并分组进行比较。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果120例患者中SF3B1基因突变率为18.3%。SF3B1基因突变组PLT计数、血清铁蛋白(SF)水平及MDS伴环状铁粒幼红细胞增多(MDS-RS)患者比例均高于SF3B1基因野生组,骨髓原始细胞(BM blast)比例、MDS伴原始细胞增多(MDS-EB)患者比例均低于SF3B1基因野生组(P<0.01)。MDS-RS患者SF3B1基因突变率显著高于非MDS-RS患者(P<0.001)。SF3B1基因突变组正常染色体、IPSS较低危、WPSS较低危、IPSS-R较低危患者比例均高于SF3B1基因野生组(P<0.05)。K700E突变组与非K700E突变组、合并基因突变<2种组和合并基因突变≥2种组患者一般资料和实验室检查结果比较差异均无统计学意义(P>0.05)。SF3B1基因突变组患者中位总生存期(OS)较SF3B1基因野生组明显延长(P=0.022)。结论SF3B1基因突变MDS患者显示出较为低危的临床特征,预后较好,是否为K700E突变及合并2种及以上基因突变对临床特征无影响。

不同SF3B1基因型的骨髓增生异常综合征患者实验室及临床特征分析

目的探讨不同SF3B1基因型在骨髓增生异常综合征(MDS)患者中的分布情况以及在生存预后中的价值。方法回顾性分析2014年1月至2022年1月南京医科大学第一附属医院诊断的377例初诊 MDS患者临床资料, 根据不同SF3B1基因型将其分为SF3B1野生型(SF3B1WT)317例, 其中男214例, 女103例, 年龄63(49, 71)岁;SF3B1 K700E突变型(SF3B1K700E)39例, 其中男17例, 女22例, 年龄65(52, 73)岁;以及SF3B1非K700E突变型(SF3B1non-K700E)21例, 其中男13例, 女8例, 年龄67(63, 73)岁。采用靶向测序技术检测与MDS相关的20项基因突变情况;Kaplan-Meier法比较3组患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS);Cox回归对MDS进行单因素和多因素分析。结果与SF3B1non-K700E患者相比, SF3B1K700E患者中性粒细胞数更高(P=0.002)。根据IPSS评分, SF3B1K700E患者处于低危和中危-1分组的例数多于SF3B1non-K700E患者数(P=0.023)。利用靶向测序检测20个基因突变情况发现, 与SF3B1WT患者相比, SF3B1K700E患者ASXL1和U2AF1突变率明显降低(P=0.018和P=0.003);与SF3B1non-K700E患者相比, SF3B1K700E患者ASXL1突变率降低(P=0.029)。生存分析显示, 与SF3B1WT和SF3B1non-K700E患者相比, SF3B1K700E患者OS明显延长(P<0.001和P=0.045);在不伴骨髓原始细胞增多(<5%)的MDS患者中, 与SF3B1WT患者相比, SF3B1MUT患者OS和PFS均明显延长(P<0.001和P<0.001);在伴骨髓原始细胞数增多(≥5%)的MDS患者中, SF3B1WT和SF3B1MUT患者OS和PFS差异均无统计学意义(P>0.05);在IPSS评分中危-1的MDS患者中, 与SF3B1WT患者相比, SF3B1K700E患者OS和PFS均明显延长(P=0.010和P=0.013)。多因素回归分析提示SF3B1K700E是影响MDS生存预后的独立保护因素(HR=0.461, 95%CI 0.262~0.811, P=0.007)。结论相比于SF3B1WT患者, SF3B1K700E和SF3B1non-K700E患者预后更好, 其中SF3B1K700EMDS患者的OS明显优于SF3B1non-K700E的患者, 而SF3B1MUT不能克服骨髓原始细胞增多的不良预后, 提示SF3B1突变类型在骨髓原始细胞不增多的MDS患者中具有重要的预后价值。

SF3B1突变型骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多患者临床特征分析

目的探讨SF3B1突变型骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多(MDS-EB)患者的临床特征并分析SF3B1突变对MDS-EB患者疗效及生存的影响。方法回顾性病例系列研究。分析2016年4月至2021年11月郑州大学第一附属医院血液内科确诊的266例MDS-EB患者的临床资料,观察指标包括血常规、突变基因、总体反应率(ORR)、总生存(OS)、无进展生存(PFS)、无白血病生存(LFS)等。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制,组间生存比较采用Log-rank检验,预后相关因素分析采用Cox回归分析。结果266例患者中,男性166例(62.4%),中位年龄57岁(范围17~81岁)。其中,SF3B1突变型患者26例,SF3B1野生型患者240例。与SF3B1野生型患者相比,SF3B1突变型患者的年龄更大[65(51,69)岁比56(46,66)岁,P=0.033],白细胞计数[3.08(2.35,4.78)×10^(9)/L比2.13(1.40,3.77)×10^(9)/L]、血小板[122.5(50.5,215.0)×10^(9)/L比49.0(24.3,100.8)×10^(9)/L]、中性粒细胞绝对值[1.83(1.01,2.88)×10^(9)/L比0.80(0.41,1.99)×10^(9)/L]及伴DNMT3A基因突变的比例[23.1%(6/26)比6.7%(16/240)]也更高(均P<0.05);而二者间2疗程和4疗程的ORR(P=0.348、1.000)、LFS(P=0.218)、PFS(P=0.179)、OS(P=0.188)差异无统计学意义。单因素Cox分析显示,SF3B1突变不影响MDS-EB患者预后(OS:P=0.193;PFS:P=0.184)。结论SF3B1突变型MDS-EB患者年龄更大,白细胞、血小板及中性粒细胞计数更高,更易伴发DNMT3A突变。在现有的临床实践模式下,整体而言,伴或不伴SF3B1突变的MDS-EB患者的疗效和生存无显著差别。

SF3B1基因突变对mRNA可变剪接的影响及临床意义

该文综述了剪接体复合物组分SF3B1编码基因突变对真核细胞mRNA可变剪接的影响及临床意义。文章总结了SF3B1突变引起的蛋白结构变化,分析了突变对mRNA剪接过程影响的分子机理。由于SF3B1在骨髓增生异常综合征,慢性淋巴细胞白血病,乳腺癌,葡萄膜黑色素瘤中的突变率较高,该文总结了在上述疾病中SF3B1基因突变对临床病人的影响并分析了突变对其它基因mRNA可变剪接的影响。SF3B1作为mRNA剪接的重要调控蛋白有望成为未来抗癌药物设计、疾病治疗的新靶点。

SF3B1基因突变与恶性血液病的相关研究进展

剪切因子3B亚基1（subunit 1 of splicing factor 3b,SF3B1）基因编码的蛋白为剪切体中U2小核核糖核蛋白的核心成分,在RNA剪接过程中发挥重要作用。 SF3B1基因突变引起的异常剪接与多种恶性血液病有关,特别是与骨髓增生异常综合征、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多伴显著血小板增多、慢性淋巴细胞白血病关系密切。在骨髓增生异常综合征中,SF3B1基因突变为其预后的良好因素,而且与环形铁粒幼细胞这一特殊形态学密切相关；但在慢性淋巴细胞白血病中,SF3B1基因突变是预后不良的因素。

SF3B1突变型骨髓增生异常综合征亚型发病机制及诊断

SF3B1基因突变形成了新骨髓增生异常综合征(MDS)亚型。MDS国际预后工作组(international working group for the prognosis of myelodysplastic syndromes,IWG-PM)建议诊断标准:(1)血细胞减少;(2)SF3B1基因体细胞突变;(3)孤立性红系或多系病态造血(诊断不需要RS);(4)骨髓原始细胞<5%和外周血原始细胞<1%;(5)不符合WHO标准的孤立性del(5q)、MDS及骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼细胞伴血小板增多(MPN-RS-T)或其他MDS及MPN标准、原发性骨髓纤维化或其他MPN标准;(6)排除以下染色体异常:单体7;inv(3)或3q26异常(导致EVI1基因异常融合或过度表达),及复杂染色体核型(≥3个以上异常);(7)或共表达RUNX1或(和)EZH2基因突变。SF3B1突变型MDS预后较好,可通过luspatercept治疗脱离输血。