新型非肽类口服生长抑素受体配体paltusotine的临床研究进展

生长抑素类似物相关制剂的研发是内分泌代谢领域的热点。第一代奥曲肽、兰瑞肽,第二代帕瑞肽已批准用于肢端肥大症等神经内分泌肿瘤的治疗。而生长抑素受体配体paltusotine作为一种可口服给药的新型非肽类小分子药物,可抑制生长激素和胰岛素样生长因子1的过度分泌。本文分析总结非肽类口服小分子生长抑素配体paltusotine的药物代谢动力学、药效动力学、临床疗效、耐受性和安全性等研究进展。

库欣病的药物治疗进展

库欣病是一种以高皮质醇血症为特点的罕见内分泌疾病。长期高皮质醇水平可引发心血管、糖代谢、骨代谢等功能障碍或并发症,严重影响患者的生活质量甚至危及其生命安全。库欣病首选手术治疗,但在诊断延迟、存在手术禁忌证或手术治疗效果欠佳时,往往需要内科药物治疗。目前常用的药物包括3类:1)作用于垂体生长抑素受体和/或多巴胺受体,抑制垂体促肾上腺皮质激素合成的药物(如帕瑞肽、卡麦角林);2)作用于肾上腺皮质相关受体,抑制类固醇合成的药物(如酮康唑、美替拉酮、米托坦及奥西卓司他等);3)作用于糖皮质激素受体的药物(如米非司酮)。对库欣病药物的研究从未止步,目前seliciclib、CRN04894、fimepinostat、vorinostat、SPI-62等新药处于Ⅱ期临床试验中。期待新型药物的开发能对库欣病患者实现更精准和更有效的治疗。

肢端肥大症药物治疗研究进展

肢端肥大症的治疗主要包括手术、放疗和药物治疗。虽然肢端肥大症的治疗方法在近几十年里取得了显著进展, 但仍有部分患者未能达到生化缓解或临床控制。近期, J Clin Endocrinol Metab就这一问题发表了一篇题为《正在研发中的肢端肥大症新疗法》的综述(Gadelha MR, Gadelha AC, Kasuki L. New treatments for acromegaly in development. J Clin Endocrinol Metab, 2023, 27: dgad568)。该文为开放获取文章, 本文对其进行了中文编译。该综述汇总相关文献, 就目前正在开发中的肢端肥大症的新型药物进行了探讨, 并提出这些新药可能为未来治疗肢端肥大症提供新的选择。

奥曲肽敏感试验预测长效生长抑素受体配体治疗垂体GH腺瘤的疗效

目的探究奥曲肽敏感试验预测生长抑素受体配体(somatostatin receptor ligands,SRLs)治疗活动性肢端肥大症的临床应用价值。方法回顾性分析2011年至2020年间76例未接受过放射治疗的活动性肢端肥大症患者的临床资料,所有患者均在晨起空腹状态下皮下注射短效奥曲肽100μg,分别在0、2、4、6和8 h采血测定血清生长激素(GH)水平,所有患者均接受SRLs治疗至少3个月。SRLs治疗有效的标准为:治疗后血清随机GH<1μg/L或GH较基线值下降>80%定义为GH有效;治疗后血清胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)<1.3倍参考范围上限(upper limit of normal,ULN)或IGF-Ⅰ较基线值下降>50%定义为IGF-Ⅰ有效;同时满足GH和IGF-Ⅰ有效的标准定义为GH和IGF-Ⅰ均有效。结果奥曲肽敏感试验中基线GH为15.00(6.38,34.20)μg/L,血清GH达到谷值的时间为(3.65±1.65)h,GH谷值为1.47(0.50,4.19)μg/L,GH抑制率为89.12%(72.71%,95.09%)。奥曲肽敏感试验中GH抑制率为89.32%时,曲线下面积(AUC)为0.74,预测GH有效的敏感度为81.80%,特异度为66.00%;GH抑制率为93.14%时,AUC为0.64,预测IGF-Ⅰ有效的敏感度和特异度分别为50.00%、75.60%;GH抑制率为90.71%时,AUC为0.78,预测GH和IGF-Ⅰ同时有效的敏感度为83.30%,特异度为70.00%。GH/IGF-Ⅰ有效组较GH/IGF-Ⅰ无效组奥曲肽敏感试验中GH谷值更低、GH抑制率更高、IGF-Ⅰ下降率更高、治疗后IGF-Ⅰ/ULN比值更低(P<0.05)。结论奥曲肽敏感试验中GH抑制率可以用来预测SRLs治疗垂体GH腺瘤的疗效,诊断界值为90.71%时敏感度和特异度最高。

生长抑素受体配体对肢端肥大症患者骨代谢的影响

目的探讨生长抑素受体配体(SRLs)对肢端肥大症患者骨代谢的影响。方法回顾性分析接受手术治疗或单纯使用SRLs治疗3个月的100例肢端肥大症患者临床资料。比较患者治疗前及治疗后生长激素(GH)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、骨钙素(OC)、骨钙素N端中分子片段(N-MID)、Ⅰ型前胶原氨基端肽(P1NP)及Ⅰ型胶原C端肽降解产物(CTX)的变化。根据治疗方法将患者分为药物组和手术组。根据用药后GH下降程度, 进一步将药物组患者分为药物敏感组和药物不敏感组。结果药物组治疗后平均动态GH、IGF-1指数较治疗前均显著降低(均P<0.05), 治疗后CTX较治疗前显著下降[1.25(0.67, 1.40)ng/mL对1.34(0.57, 1.68)ng/mL,P<0.05]。手术组治疗后平均动态GH、IGF-1指数、OC、N-MID、P1NP及CTX较治疗前均显著下降(均P<0.01)。手术组治疗前后GH差值(ΔGH)与N-MID差值(ΔN-MID)呈正相关(r=0.454,P=0.026), IGF-1差值(ΔIGF-1)与CTX差值(ΔCTX)呈正相关(r=0.339,P=0.036)。治疗后, 药物组平均动态GH、IGF-1指数、CTX、P1NP、N-MID均显著高于手术组(均P<0.001)。药物敏感组CTX、N-MID在治疗后降幅显著高于药物不敏感组(35.3%对7.2%,P<0.001;24.1%对11.8%,P<0.05), 且ΔGH与ΔCTX呈正相关(r=0.328,P=0.004)。结论 SRLs治疗肢端肥大症可以降低患者的骨形成标志物N-MID及骨吸收标志物CTX, 从而改善其骨代谢高转换状态, 该作用与降低GH和IGF-1水平有关。