SGLT1/SGLT2双重抑制剂——Sotagliflozin的研究概况

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类治疗糖尿病的新型药物。SGLT2抑制剂的研发一直致力于相对钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)高度选择性抑制SGLT2。然而,动物基因组学和药理学研究表明抑制肠道SGLT1也可能成为治疗糖尿病药物靶点。Sotagliflozin是一种SGLT1/SGLT2双重抑制剂,具有独特的非胰岛素依赖型降糖机制,通过抑制SGLT1而减少经胃肠道入血的葡萄糖,也通过抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出发挥作用。本文重点综述了其有效性和安全性。

新型SGLT1/2双靶点抑制剂sotagliflozin

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新兴的治疗糖尿病的药物。近年来,遗传学和药理学研究发现,胃肠道SGLT1蛋白也可能成为一个有治疗前景的药物靶点。SGLT1/SGLT2双靶点抑制剂的开发将为糖尿病的治疗提供另一个非胰岛素依赖的途径。临床研究表明,sotagliflozin可以通过双重抑制SGLT1和SGLT2的作用来降低餐后血糖、升高GLP-1和促进尿糖排出。因此,这些特征使得sotagliflozin在对1型和2型糖尿病的治疗方面具有重要临床意义。

索格列净治疗2型糖尿病患者心血管并发症的研究进展

2型糖尿病发病率逐年递增,随着病情发展可能出现心脏、肾脏、血管、神经等方面的并发症,其中心血管并发症是2型糖尿病患者死亡的重要原因。钠-葡萄糖共转运蛋白双重抑制剂索格列净可以减少2型糖尿病患者心血管并发症的发生,并改善心脏预后,提高患者生存率。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗心力衰竭循证证据与机制的研究进展

心力衰竭的药物治疗近年取得重大进展。钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类不依赖于胰岛素的新型降糖药,能显著降低2型糖尿病患者的血糖和糖化血红蛋白水平。近年发表的DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究显示,SGLT2抑制剂显著改善射血分数降低心力衰竭患者预后,无论患者是否合并糖尿病。上述研究使得心力衰竭基础药物治疗的“黄金三角”转变为“新四联”,心力衰竭药物治疗理念得到革新。

索格列净在心血管疾病中的研究进展

索格列净(sotagliflozin)是一种对钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLT)1、2有双重抑制作用的药物,对SGLT1的抑制可抑制消化道葡萄糖和半乳糖的吸收,对SLGT2抑制则是减少肾小管对葡萄糖的重吸收,已被证明可有效治疗2型糖尿病(diabetes mellitus)。近年来,其在心血管疾病方面显示出巨大潜力。索格列净能降低2型糖尿病伴心血管危险因素患者的心血管不良事件。该文通过对近年来国内外索格列净对糖尿病合并心血管疾病应用的研究进行归纳总结,以期为索格列净在心血管方面的进一步应用提供指导。

索格列净联合胰岛素治疗1型糖尿病的有效性和安全性

目的评价钠-葡萄糖共转运蛋白1(SGLT1)和SGLT2的双抑制剂索格列净(sotagliflozin,LX4211)联合胰岛素治疗1型糖尿病(T1DM)的有效性与安全性。方法检索美国国立图书馆数据库(Medline)、荷兰医学文摘数据库(Embase)、循证医学数据库(The Cochrane Library)、中国生物医学文献数据库、万方和中国知网(CNKI)等,选择从建库到2019年8月发表的有关索格列净治疗T1DM的随机对照试验(RCT)。采用Review Manager 5.3系统对索格列净的有效性与安全性进行Meta分析。结果最终纳入4篇RCT研究,共3083例T1DM(干预周期12~52周),其中索格列净组1818例,安慰剂对照组1265例。与安慰剂相比,索格列净联合胰岛素能有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平(加权平均差WMD=-0.29%,95%CI:-0.35%^-0.23%),降低空腹血糖水平(WMD=-15.91 mg/dl,95%CI:-22.13^-9.68 mg/dl),降低每日胰岛素剂量的百分比(WMD=-9.14%,95%CI:-11.16%^-7.11%),降低单次胰岛素剂量的百分比(WMD=-10.76%,95%CI:-14.60%^-6.92%),降低基础胰岛素使用剂量的百分比(WMD=-8.28%,95%CI:-10.33%^-6.22%)。其中,在降低HbA1c、空腹血糖、每日胰岛素剂量和单次胰岛素剂量方面,索格列净400 mg较200 mg相比更具有优势。除降糖方面外,索格列净还有减轻体重和改善血压的效果。然而,该药物增加了糖尿病酮症酸中毒的风险(OR=10.28,95%CI:3.88~27.24),亦不能减少低血糖事件的发生。结论与安慰剂相比,索格列净联合胰岛素可有效降低T1DM患者的空腹血糖水平、HbA1c水平及胰岛素使用剂量,但要引起临床医生的警惕并通过选择合适人群及教育管理避免糖尿病酮症酸中毒的发生。

SGLT-1/2双靶点抑制剂索格列净的合成工艺研究

目的研究索格列净的合成工艺,并对其进行优化。方法以Weinreb酰胺和4-(2-氯-5-溴苄基)苯乙醚为起始原料,经过格氏反应、羰基还原、扩环、乙酰基保护、异头碳基团改造、脱保护,共6步反应得到索格列净原料药。结果与结论确定了合成的起始原料,优化后的工艺路线降低了部分原料的成本,简化了相关反应条件,避免了危险化学品的使用,改进了后处理方法。制得的索格列净纯度达99.92%,总收率为50.0%(以Weinreb酰胺计)。该路线后处理操作简便,可适用于工业化生产,具有较好的应用前景。

索格列净关键中间体的合成工艺优化

以L-木糖(4)为起始原料,经过两侧丙酮叉保护、选择性水解、伯醇氧化、吗啉环成盐、酰胺化共5步反应得到索格列净关键中间体[(3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧戊环-5-基](吗啉代)甲酮(2),并优化了反应条件:①用磷酸/水体系选择性水解;②筛选了氧化伯醇的条件,大幅度增加可操作性,提高反应收率;③简化了2的后处理方法,以正庚烷为溶剂使产物固化。优化后的工艺改善了因化合物水溶性较好而难于萃取的问题,总收率为44%,纯度100%,更适用于工业化生产。

SGLT1/SGLT2双重抑制剂索格列净用于1型糖尿病的研究进展

索格列净是一种SGLT1/SGLT2双重抑制剂,具有独特的非胰岛素依赖型降糖机制,可通过抑制SGLT2而增加经肾葡萄糖的排出,也可以通过抑制SGLT1而减少经胃肠道入血的葡萄糖。已有的临床研究证明索格列净对2型糖尿病和1型糖尿病均有疗效,而国内多是其用于2型糖尿病的研究报道。本文重点总结了三项索格列净Ⅲ期临床试验(inTandem1、 inTandem2、 inTandem3)的最新研究结果,阐述索格列净作为胰岛素辅助疗法用于治疗1型糖尿病的作用机制及临床研究进展。