吲哚美辛二元醇质体凝胶剂的制备与质量研究

目的:优化吲哚美辛(IND)二元醇质体凝胶的处方工艺,并进行药效学研究和稳定性考查。方法:以平均粒径Y1和包封率Y2为因变量,磷脂用量X1、混合醇用量X_(2)、丙二醇用量X_(3)为自变量,采用星点设计-效应面法优化IND二元醇质体的制备工艺,并与卡波姆凝胶基质以1∶1比例研和制备IND二元醇质体凝胶,通过改良的Franz扩散池法考查IND凝胶、纳米乳与二元醇质体凝胶的体外透皮性能并进行IND二元醇质体的初步稳定性考查;采用热板法和醋酸扭体法考查IND三种制剂的体内镇痛作用。结果:最优处方工艺为IND0.50g,磷脂0.46g,混合醇8.45mL,丙二醇2.15mL,制备的IND二元醇质体凝胶的平均粒径为(81.80±1.04)nm,包封率为(72.61±1.01)%,与预测值相对误差分别为2.36%、2.29%。IND二元醇质体凝胶的稳态渗透速率常数为(0.646 7±0.007 30)μg·cm^(-2)·h^(-1),是普通凝胶的2.16倍,纳米乳的1.43倍;IND二元醇质体凝胶能明显抑制小鼠的热板添足反应和醋酸扭体反应。结论:制备的IND二元醇质体凝胶剂粒径小,分布较为均匀,具有良好的体外透皮吸收性能和体内镇痛作用,稳定性良好,为IND用于局部炎症治疗的新剂型研究提供依据。

基于星点设计和响应面法的支架焊合件成形工艺优化

通过对焊合件的材料、结构及工艺进行分析,确定关键影响工序。对原冲压工艺方案进行多工序仿真模拟,并分析仿真结果,找寻产生开裂缺陷的原因。通过增加焊合件预成形设计和改变坯料的形状来改善工序间的载荷传递,建立以焊合件的最大减薄率和最大回弹量为优化目标,以冲压速度、摩擦因数、压边力和模具间隙为设计变量的响应面模型,结合二阶响应面法与DesignExpert,采用星点设计试验方法对支架焊合件的工艺参数进行优化,确定最佳参数组合为:冲压速度1263mm·s^(-1)、摩擦因数0.15、压边力598k N、模具间隙4.55mm。试产结果表明:通过预成形方案与优化工艺参数可以解决支架焊合件开裂及回弹问题。

直肠用美沙拉嗪温敏凝胶的制备及质量评价

目的 制备一种具有缓释和保留性能,用于直肠给药的美沙拉嗪温敏凝胶(MZ-Gel)。方法 以胶凝温度为评价指标,采用星点设计-响应面法对泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的用量进行优化。以Franz扩散池法进一步考察体外释药行为,得到最佳处方并对其进行质量评价。结果 MZ-Gel优化处方为P407 22.56%,P188 3.34%,胶凝温度为(32.8±0.3)℃;MZ-Gel的体外释药符合一级动力学特征,具有缓释效果;胶凝时间平均值为38.3 s,pH平均值为4.07,膨胀系数平均值为4.81%,持水率平均值为99.78%;红外表征表明,美沙拉嗪的加入并没有破坏温敏凝胶结构。结论 此方法制备工艺简单,性质稳定且具有良好的体外释药特征。

二氢丹参酮I自微乳的制备及其肝靶向性研究

目的 构建难溶性天然活性物质二氢丹参酮I(DHI)自微乳药物递送系统(DR),以提高DHI的溶解度,并使其具备一定的被动肝靶向性。方法 以药物在其中的溶解度为指标,初步筛选出油相、乳化剂和助乳化剂种类,并通过伪三元相图的绘制和星点设计-响应面优化法筛选出DR的最佳处方,之后对DR进行形貌表征、体外释放考察、稳定性评价及肝靶向性和肠滞留性研究。结果 DR最佳处方组成为DHI 3 mg(0.1%)、中碳链三甘油酯614.4mg(20.5%)、聚氧乙烯氢化蓖麻油944.1mg(31.5%)、PEG4001438.6mg(48%)。DR在室温下为红色澄清溶液,载药量为(1.240±0.014)mg/ml,显著提高了DHI的溶解度(40 ng/ml)。DR加水后形成微乳体系,呈淡蓝色乳光,TEM透镜观察可见粒子为均一的类球形,通过粒度仪测定其粒径为(104.50±0.45)nm,多分散系数(PDI)为0.241±0.004,Zeta电位为(–10.600±0.462)m V。体外释放结果显示,与DHI原料药相比,DR的释放速度和累积释放率提高了3~4倍,不同分散介质及稀释倍数(20~1000倍)对所形成微乳体系的粒径和PDI无明显影响。室温放置3个月后,DR的外观、粒径、PDI及含量均未见明显变化,表明其稳定性良好。体内分布研究表明,DR与原料药相比表现出显著的肝靶向性和肠道滞留性。结论 DHI自微乳给药系统制备工艺简单,性质稳定,显著提高了DHI的溶解度和体外释放速率,同时具有肝靶向性和肠道滞留性,可为DR用于治疗肝脏疾病提供一定的理论依据。

星点设计效应面法优化一氧化氮供体型姜黄素胶束的制备工艺

目的采用星点设计效应面法优化一氧化氮(NO)供体型姜黄素胶束(curcumin micelle modified by nitric oxide donor,Cur-PLA-NO)的处方及工艺。方法以粒径、质量浓度及电位为评价指标,优化Cur-PLA-NO的制备处方及工艺,并对Cur-PLA-NO进行体外释放行为的评价;以bEnd.3细胞为体外血脑屏障模型,评价胶束递药系统协助姜黄素(curcumin,Cur)透过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力。结果确定Cur-PLA-NO的最优处方:胶束聚合物(mPEG-PLA-NO)和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(polyoxyl 15 hydroxystearate,HS15)以质量比为8∶6加入适量溶剂叔丁醇中,于60℃以500 r·min^(-1)磁力搅拌1 h,加入质量浓度1 mg·mL^(-1)冻干保护剂甘露醇,冻干后即得。依此条件制备的Cur-PLA-NO质量浓度为0.702 mg·mL^(-1),平均粒径为(26.41±0.35)nm,多聚分散系数(polymerdispersityindex,PDI)为0.23±0.005,Zeta电位为(-13.25±0.35)mV;体外释放结果表明,Cur-PLA-NO中Cur的释放符合一级动力学方程,无突释现象并缓慢释放;Cur溶液和Cur-PLA-NO中Cur透过BBB的百分率分别为27.5%±0.003%、42.2%±0.003%。结论依据星点设计效应面法优选的Cur-PLA-NO胶束,粒径可控、载药量高,呈现负电荷特性,且Cur-PLA-NO的构建能显著提高Cur透过BBB的能力。

基于限定搜索高斯曲面拟合的星点质心提取算法

星点光斑图像目标识别技术对于空间监视装备和系统至关重要,由于星点图像中光斑成像的特点以及不同背景下图像噪声的干扰,目标光斑的自动识别和定位精度受限。高斯曲面拟合法与密度质心法是使用较为广泛的星点光斑目标定位算法,通过理论分析和实验表明传统方法对星点质心的定位存在一定误差。该文提出一种基于限定区域搜索的星点质心提取算法(LASACE),该算法首先通过中值滤波算法与最大熵阈值分割法对星点图像进行预处理,然后使用高斯曲面拟合算法获得星点光斑的像素分布。最后以星点中心建立目标搜索区域,采用距离强加权质心法提取出目标星点光斑的质心位置。实验结果表明,相较于密度质心法、高斯曲面拟合法和加权质心法,该文所提算法在降低星点光斑质心定位误差的同时提高了抗噪性,能够满足空间卫星的识别需求。

星点设计-效应面法优化万古霉素-聚富马酸丙二醇酯/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备工艺

背景:万古霉素为骨髓炎治疗首选抗生素之一,局部给药不仅能发挥其抗菌作用,而且还能大幅减少全身不良反应。目的:优选万古霉素-聚富马酸丙二醇酯/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备工艺,并考察其体外释放行为及细胞毒性。方法:采用复乳溶剂挥发法(W1/O/W2)制备万古霉素-聚富马酸丙二醇酯/聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球,以微球的包封率和载药量为评价指标,应用星点设计-效应面法考察聚富马酸丙二醇酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物质量比、聚富马酸丙二醇酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物与万古霉素的质量比、二氯甲烷浓度对制备工艺的影响,对结果进行多元线性回归和二项式拟合,效应面法优选最佳工艺条件,测量微球的粒径、ζ电位、体外释放行为及细胞毒性。结果与结论:(1)成功制备了微球,优选聚合物微球的最佳制备工艺为:聚富马酸丙二醇酯与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比=2.41、聚富马酸丙二醇酯/聚乳酸-羟基乙酸共聚物与药物质量比=3.56、CH2Cl2浓度为129.73 g/L,实测平均包封率为83.38%,与预测值相比偏差为0.63%;实测平均载药量为18.19%,与预测值相比偏差为0.55%;(2)最佳工艺制得微球的平均粒径为103.902μm,ζ电位为-21.5 mV;微球体外3 d后累计释药量为(22.90±0.55)%,28 d后累计释放量达(43.57±1.02)%,28 d后微球释药明显增快,42 d时累计释放量为(97.89±1.39)%;微球细胞毒性分级为1级;(3)星点设计-效应面法优化微球制备工艺预测性良好,所优化的制备工艺重现性好、简单易行,所制备的微球具有较好的体外缓释特性和生物相容性。

星点设计响应面法优化参芪二皮冬茶提取工艺

目的:优化参芪二皮冬茶提取工艺。方法:结合处方中各药的质量标志物,采用紫外分光光度法测定总多糖含量,以HPLC法建立参芪二皮冬茶指纹图谱并进行共有峰的归属,选取阿魏酸、毛蕊异黄酮葡萄糖苷、橙皮苷、迷迭香酸、总多糖含量以及干膏率作为评价指标,通过层次分析法-熵权法计算权重系数;采用星点设计-响应面实验对提取时间、加水倍数进行考察,通过综合评分对提取工艺进行优化。在此基础上,采用单因素实验考察提取次数,优化工艺参数并进行验证实验。结果:优化结果为12倍水量煎煮2次,每次95 min。结论:该方法因其具备良好的可行性、稳定性,可为参芪二皮冬茶工业生产提供依据。

伪三元相图联合星点设计效应面法优化复方苦参碱微乳凝胶处方

采用伪三元相图联合星点设计效应面法(CCD-RSM)获得制备复方苦参碱微乳凝胶的最佳处方。方法:筛选凝胶基质在不同水量中的溶解度,初步评价固体微乳的成乳能力,采用伪三元相图获得形成微乳的区域。分别以凝胶基质卡波姆质量百分比(X1)、混合表面活性剂质量百分比(X2)、水的含量(X3)为考察对象,以外观等级(Y1)、苦参碱载药量(Y2)、辣椒碱载药量(Y3)为微乳凝胶的评价指标,根据CCD-RSM计算获得复方苦参碱微乳凝胶最佳处方,并对其进行验证。结果:尼泊金乙酯、聚乙二醇单月桂酸酯、卡波姆对复方苦参碱有较好的溶解能力。尼泊金乙酯与聚乙二醇单月桂酸酯质量比为30∶1时微乳区域达到最大。根据CCD-RSM获得最佳处方为苦参碱1 g、辣椒碱0.0286 g、卡波姆0.5 g、混合表面活性剂[m(聚乙二醇单月桂酸酯)∶m(尼泊金乙酯)=30∶1]0.5 g、水9.7 mL。以最佳处方制备的微乳凝胶外观等级为4.8,与预测值偏差4.17%;苦参碱载药量为1.0059,与预测值偏差0.59%;辣椒碱载药量为0.0299,与预测值偏差4.9%。结论:采用伪三元相图联合CCD-RSM优化的复方苦参碱微乳凝胶载药量高,外观性状、均匀度、延展性、p H值均达标,可用于后续研究。

基于QbD理念对蜡骨架缓释片的优化

目的基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,剖析对照药的处方组成及关键工艺参数(CPPs),运用星点设计-效应面法优化蜡骨架缓释片的处方。方法以氯化钾为模型药物,运用失败模式和影响分析法(failure mode and effect analysis,FMEA)进行风险评估,确定CPPs,并采用星点设计-效应面法对CPPs进行优化,建立统计模型,得到最优的处方工艺。结果基于QbD理念,通过星点设计-效应面法对CPPs进行优化,以粉衣层明胶比例、粉衣层增重、隔离层层数、糖衣层增重为自变量,以0.25、0.5、1、2、4、6和8 h的累积释放百分率为因变量,绘制优化模型的效应面图,最终得到了最优的包衣工艺。建立了CPPs与CQAs的关联,并对最优包衣工艺进行验证,释放结果与预测值基本一致,自制片与参比制剂的体外释放行为一致。结论基于QbD理念,得到了优化模型的产品,符合预期的QTPP且质量稳定、可控。

基于星点设计的碟盘刀具截割煤岩性能评价与预测

为提高碟盘刀具截割煤岩性能,减小碟盘刀具载荷,以进给速度、切削厚度、振动频率设计了3因素5水平15组星点设计数值模拟,构建了数值模拟载荷回归模型,采用响应面法绘制等高线图确定了因素取值范围,根据熵值法分配权重后计算15组数值模拟综合评价值Wi,对比分析了碟盘刀具振动切削实验结果与回归模型预测值,验证回归模型的准确性。结果表明,通过星点设计与响应面法给出了进给速度、切削厚度、振动频率对碟盘刀具性能的影响范围。数值模拟结果与回归模型预测值平均偏差为1.98%,实验载荷谱径向载荷峰值均值与回归模型预测值平均偏差为14.19%。

响应面法优化复方北冬虫夏草颗粒多糖提取工艺的研究

采用Box-Behnken设计星点响应面法对复方北冬虫夏草颗粒中多糖提取工艺进行优化研究。通过单因素试验考察料液比、提取时间和浸泡时间、提取次数4个因素对多糖得率的影响;通过Box-Behnken设计星点响应面试验,对北冬虫夏草、灵芝、甘草、大枣、小麦和桔梗中多糖提取工艺进行优化试验。优化后的提取工艺为:料液比1∶16.75(g/mL)、提取时间2 h、浸泡时间2.4 h、提取次数3次。通过Box-Behnken星点响应面试验方法进行的提取工艺优化,试验结果合理有效,优化效果良好。

星点设计-效应面法优化苍桂颗粒提取工艺

目的:采用星点设计-效应面法优化苍桂颗粒的提取工艺。方法:通过单因素试验考查浸泡时间、提取时间、加水倍数和提取次数对苍桂颗粒中木兰脂素、绿原酸、桂皮醛含量的影响。基于单因素以及体外抑菌实验的结果,应用星点设计考察提取时间、加水倍数、浸泡时间3个因素对苍桂颗粒中木兰脂素、绿原酸、桂皮醛含量以及抑菌作用的影响,对结果进行二项式方程拟合,用效应面法预测最佳水提工艺。结果:二项式拟合方程预测性良好,理论预测值与实际值偏差较小。在最佳提取工艺条件(浸泡时间为60 min,8倍量水提取2次,每次提取80 min)下,木兰脂素平均含量为9.58 mg·g^(-1),绿原酸平均含量为11.49μ·g^(-1),桂皮醛平均含量为11.33 mg·g^(-1),抑菌作用平均评分为88.11%。结论:星点设计-效应面法可以准确快速地优化苍桂颗粒的提取工艺。

柠檬桉油自微乳递送系统的制备及其药剂学性能

目的探讨柠檬桉油自微乳递送系统(SMEDDS)的制备及其药剂学性能。方法通过改变处方配比,制备不同的柠檬桉油自微乳,绘制伪三元相图确定微乳液的有效自乳化区域;以自微乳平均粒径为响应值,采用星点设计-效应面法对柠檬桉油自微乳处方进行优化,筛选柠檬桉油自微乳处方中的乳化剂和助乳化剂并验证;取最佳处方制备所得的柠檬桉油自微乳超纯水稀释10倍,观察外观,采用马尔文激光电位粒度仪测粒径大小、分布情况及Zeta电位。结果柠檬桉油SMEDDS的最佳处方是柠檬桉油(45%)为油相、巴斯夫15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15,36.7%)为乳化剂、无水乙醇(18.3%)为助乳化剂、乳化剂及助乳化剂比例为2∶1,滴加纯水9 mL,得外观呈半透明带蓝色乳光的柠檬桉油SMEDDS,激光粒径电位仪测得平均粒径为(49.05±0.33)nm,Zeta电位为(4.66±0.18)mV。结论柠檬桉油SMEDDS制备方法简便,重复性好,所得柠檬桉油SMEDDS外观良好,理化性质稳定。

香薷挥发油与β-环糊精包合工艺的优化及其包合物的表征

以贵州省药用植物香薷新鲜地上部分为原料,采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,采用水溶液法制备香薷挥发油β-环糊精包合物,利用星点设计-效应面法对其包合工艺进行优化,结果表明,最优包合工艺为:投料比为挥发油:β-环糊精=1:6.31(mL:g),包合时间242 min(4 h),包合温度59.8℃。利用UV、IR、DSC和电镜扫描(SEM)对包合物进行表征,结果表明,香薷挥发油β-环糊精包合物已经形成。研究可为贵州省药用植物资源香薷的进一步开发利用提供理论依据。

甲磺酸去铁胺发酵工艺的优化

在考察碳源、氮源、碳氮比、pH、发酵时间、发酵温度及金属离子对甲磺酸去铁胺产率影响的单因素实验基础上,引入星点设计—响应面优化法,考查碳氮比、发酵时间及发酵温度3个因素对甲磺酸去铁胺产率的影响,并建立各因素与产率关系的数学回归模型.得出结果:甲磺酸去铁胺最佳发酵工艺为是以蔗糖为碳源,天冬酰胺为氮源,碳氮质量比为8∶1,30℃,48h,培养基初始pH为7.

响应面法优化负载熊果酸壳聚糖微球的制备

以载药量和包封率为指标,采用乳化分散交联法制备熊果酸壳聚糖微球,并应用星点设计响应面法对乳化温度、药材比、油水比进行优化.实验结果显示,熊果酸壳聚糖微球的最优制备工艺为:乳化温度为41.5℃、药材比为2.84∶1、油水比为2.83∶1.在此条件下制备的熊果酸壳聚糖微球的平均包封率为88.7%,平均载药量为30.48%.采用星点设计响应面法优化熊果酸壳聚糖微球,其制备工艺简便,预测值与实验值的吻合度较高,预测性良好.

星点设计法优化玛咖中总黄酮的提取工艺

以玛咖总黄酮提取率为指标,通过星点设计-响应面法优化玛咖中总黄酮的提取工艺。在单因素实验的基础上,以乙醇浓度、料液比及提取时间为考察要素,进行三因素五水平星点试验设计。结果显示,最优提取工艺为:乙醇浓度57.58%,提取时间27.35 min,料液比1∶7.10,60℃下提取1次,玛咖总黄酮提取率为0.99%,本研究为玛卡总黄酮的提取应用提供一定的参考。

采用星点设计-响应面法优化姜黄素纳米混悬温敏性水凝胶的处方和制备工艺

以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188以及羧甲基壳聚糖制备的空白凝胶为基质,结合用反溶剂法制得的姜黄素纳米混悬液,制备姜黄素纳米混悬温敏性水凝胶,并采用星点设计-响应面法优化其处方和制备工艺.以凝胶被模拟泪液稀释前后的相变温度t_(1)、t_(2)为因变量,拟合方程,分析方差以及比较分析预测值和实际值,寻找温敏性水凝胶制备的最佳工艺和处方.FT-IR、SEM、XRD、UV-Vis以及透析袋法被用于分析剂型制备的成功与否以及体外性能考察.研究结果表明:在泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的质量分数比为5∶1,羧甲基壳聚糖的体积分数为14.5%,以及戊二醛体积分数为3%的条件下,制备的温敏性水凝胶的胶凝温度预测值和实测值的偏差在±1%以内,且该温敏性水凝胶在室温下呈流动态,并经模拟泪液稀释后为33℃,满足胶凝的基本要求.本研究为该制剂在临床的应用提供了一种新思路.

基于《雷公炮炙论》的白矾蜂巢制炮制工艺研究

目的传承古法,建立白矾蜂巢制的炮制工艺。方法以炮制品外观性状、硫酸铝钾的含量、蜂巢制白矾粉末色度、溃疡损伤程度为指标,采用单因素结合星点设计-响应面法对白矾蜂巢制炮制工艺进行考察。最后采用扫描电镜法和红外光谱法对白矾、蜂巢制白矾及煅制品枯矾进行鉴别与质量控制。结果确定了白矾蜂巢制的最佳炮制工艺为取白矾样品,置于煅药炉中煅烧,加热温度为(587±5)℃,加热时间为60 min,取出,趁热加入0.6倍量蜂巢,保持温度继续加热180 min,取出晾凉后,研成粉末状,用麻纸包裹,埋于深12~15 cm的土壤中,土壤温度为20~25℃,土壤水分为20%~40%,坑埋时长为12 h,即得。白矾炮制前后微观形态变化显著,炮制品粒子粒度变小,表面结构更粗糙,疏松多孔结构明显,蜂巢制白矾与煅制品枯矾相比表面的碎屑呈圆柱状或椭圆状,加入蜂巢使晶体结构出现融合现象,晶体边缘更加圆钝。白矾的红外光谱特征峰为618、918、1113、1670、3441 cm^(−1),蜂巢制白矾的特征峰为472、617、688、1121、1242、1640、3446 cm^(−1),枯矾的特征峰为477、618、688、1112、1645、3458 cm^(−1),3者峰形和峰强度存在明显差异,且相似度分析和聚类分析结果均显示3者具有显著性差异。结论白矾蜂巢制工艺遵古继承了《雷公炮炙论》中的传统炮制方法,保留了传统煅制的特点,量化了关键操作技术点温度以及前后时间等重要参数,经验证工艺条件稳定、合理、可行性强,为大工业的生产提供了理论基础。扫描电镜和红外光谱分析法可以从微观形态层面和成分结构变化2个方面对白矾生品、蜂巢制白矾和枯矾进行鉴别与质量控制。