脾酪氨酸激酶抑制剂对脂多糖诱导巨噬细胞炎症反应的影响及机制

目的研究脾酪氨酸激酶（Syk）在LtX3诱导的Toll样受体4（TLR4）信号转导通路的作用。方法用100ng／mL脂多糖和不同浓度Syk抑制剂分别处理RAW264．7巨噬细胞后，采用Alarmar blue方法检测细胞增殖；采用Griess试剂检测细胞培养液中NO的含量；Westernblot法检测诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的蛋白表达；ELISA检测巨噬细胞中TNF-α和IL-6含量，RAW—Blue巨噬细胞检测核因子KB（NF—KB）和激活子蛋白-1（AP-1）的活化。结果Syk抑制剂作用于RAW264．7巨噬细胞24h，（0．5～14．0）μmol／L的Syk抑制剂对细胞增殖无明显影响，但当剂量超过1．5μmol／L时，能显著抑制LPS刺激的RAW264．7巨噬细胞NO的产生和iNOS的蛋白表达，抑制TNF-α和IL-6的产生（P〈0．01）以及NF—KB和AP-1的激活。结论Syk抑制剂降低LPS诱导的巨噬细胞分泌NO和iNOS的蛋白表达及TNF-α和IL-6的释放，通过下调Syk下游TLR4受体信号传导通路的蛋白，进而显著降低转录因子NF-KB和AP-1的激活有关。

免疫性血小板减少症治疗新进展

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是最常见的出血性疾病,尽管一、二线治疗使部分ITP患者得到早期缓解和稳定,但有三分之二的成人ITP患者仍会发展为慢性ITP,生活质量甚至低于癌症患者。提升新诊断患者治疗的疗效,提高难治性患者的缓解率是ITP治疗的巨大难点。近年来随着对ITP发病机制的深入研究,越来越多的治疗新靶点被挖掘并应用于临床,其中包括调节脾脏巨噬细胞吞噬功能的脾脏酪氨酸激酶(Syk)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、阻断Fc受体从而加快血小板抗体清除的FcRn抑制剂、减少血小板膜糖蛋白去唾液酸化的神经氨酸酶抑制剂、去甲基化药物等。此外,多靶点联合治疗也是目前的趋势之一。本文就治疗ITP的多种新型生物制剂及联合治疗的研究进展进行综述。

脾酪氨酸激酶——动脉粥样硬化新靶点及其药物研究

脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,Syk)是一种非受体型酪氨酸激酶,在多种细胞中表达,主要与炎症过程有关。Syk在氧化脂质沉积、C-反应蛋白、NF-κB的激活、血小板活化及炎症小体的激活等动脉粥样硬化的炎症过程中发挥重要调节作用。抑制Syk可降低动脉粥样硬化的炎症过程,并降低斑块的发展,因此,Syk抑制将作为一个新的抗动脉粥样硬化的治疗策略。针对Syk的靶向药物的研发也将是治疗动脉粥样硬化药物发展的新方向之一。

新型小分子药物在治疗慢性淋巴细胞白血病中的研究进展

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是西方国家最常见的成人白血病,以CD5^+CD19^+CD23^+的B淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴结中的聚集为特征。在过去的20年里,CLL的治疗发生了一个戏剧性的变化,患者治疗后完全缓解率(complete responses,CR)由最初的<5%提高到了现在的40%-50%。这一进步归因于联合化学免疫疗法对慢性淋巴细胞白血病患者骨干的治疗,尤其近5年来一些新型药物的爆发式出现,给复发/难治患者和细胞遗传学异常患者的治疗提供了十分有效的方案。本文主要针对已被批准或已用于临床治疗CLL的新型小分子药物最新研究进展作一综述,讨论的主要药物包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(ibrutinib),P13K抑制剂(idelalisib),Syk抑制剂,BCL-2抑制剂等。

脾酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

非受体型蛋白激酶—脾酪氨酸激酶(Syk)在免疫细胞信号的转导过程中发挥着关键作用,可作为治疗各种过敏性疾病和免疫性疾病的新靶点。本文就近年来文献中报道的小分子Syk抑制剂的结构类型进行分类归纳,对这些抑制剂的构效关系及作用特点等方面的最新研究进行综述。