CAR-T细胞免疫疗法在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用进展

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是近年来迅速发展的免疫治疗新方法。相对于其他疗法,CAR-T疗法在高危及复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者中具有显著优势。目前多种抗CD-19 CAR-T细胞已被FDA批准用于B-NHL的治疗,如阿基仑赛、司利弗明、利基迈仑赛、贝林妥欧单抗。除此之外,许多研究正在积极探索和开发不同靶点的CAR-T细胞,它们在B-NHL的治疗中表现出巨大的潜力。本文就CAR-T在常见B-NHL中的最新应用研究进展作一综述。

靶向蛋白S-棕榈酰化修饰在T细胞免疫疗法中的研究进展

S-棕榈酰化是细胞内一种可逆且动态的蛋白质翻译后修饰,参与调控下游靶基因转录、表达以及信号转导,进而影响细胞生命活动。研究发现数千种人类蛋白质经历S-棕榈酰化修饰,表明S-棕榈酰化与疾病发生发展以及治疗之间存在很大程度的关联性。T细胞是机体抗肿瘤免疫的主力军,多种T细胞免疫相关蛋白受S-棕榈酰化调节。本文围绕S-棕榈酰化对T细胞信号转导的影响及在T细胞免疫疗法中的应用展开论述,为T细胞免疫治疗新靶点及多肽抑制剂的开发提供新思路。

血液肿瘤微环境对CAR-T免疫疗法疗效及其不良反应的影响的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法的应用开创了肿瘤治疗的新时代,特别是在多种难治性恶性肿瘤的治疗中取得空前成功,对于难治/复发血液系统恶性肿瘤如急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)等更是效果显著。肿瘤微环境(TME)与CAR-T疗法的疗效及不良反应关系密切,不仅影响CAR-T细胞的活性,降低其抗肿瘤能力,甚至直接参与CAR-T疗法相关不良反应如细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生发展。因此,深入了解血液TME在CAR-T疗法治疗过程及不良反应中的作用,有助于拓展CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中的应用。本文主要围绕血液TME对CAR-T疗法疗效和不良反应的影响进行综述,期望为临床优化难治/复发性血液系统恶性肿瘤的治疗方案提供循证依据。

基于Treg细胞的免疫疗法在自身免疫性肝炎中的研究进展

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一种慢性炎症性疾病,患者需长期依赖于激素和/或免疫抑制剂治疗,且停药后疾病易复发。因此,需针对其发病机制开发更有效的治疗手段。目前的研究指出,AIH的发病主要源于自身免疫耐受的异常,而其原因主要归结于Treg细胞数量及功能的下降。近年来研究者针对Treg细胞在AIH发病中的作用及可能的治疗靶点进行了多项深入研究,如过继转移Treg细胞、抗原特异性Treg细胞的开发、免疫微环境对Treg细胞的影响、Foxp3去甲基化表达、针对Treg细胞的CD39-CD73-腺苷通路药物靶点研究等,本文综述以上研究,以期为开发AIH更有效的治疗手段提供科学依据。

1例嵌合抗原受体T细胞免疫疗法患者的护理

本研究对1例接受嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)治疗患者的护理体会进行概述。护理要点:CAR-T细胞成功采集、清淋化疗减轻化疗副反应、CAR-T细胞顺利输注、CAR-T细胞输注后血细胞减少预防感染,细胞因子释放综合征的观察、神经毒性的观察与护理,肠穿孔的观察与护理,心理护理,营养指导,出院宣教及延续性护理等。经过精心的护理,患者CAR-T细胞正常扩增,30 d后复查PET/CT显示肿瘤已经完全缓解,患者后期随访未出现不良反应。

基于T细胞和NK细胞协同作用的癌症免疫疗法

肿瘤异质性是包括免疫疗法在内癌症治疗方法面临的主要挑战之一。异质性可通过获得新突变而产生,从而产生抗治疗肿瘤亚克隆。此外,癌细胞可以通过改变其细胞状态来适应治疗压力。因此,我们面临的任务是如何积极设计免疫疗法,防止耐药肿瘤细胞的选择。T细胞和自然杀伤(NK)细胞在肿瘤免疫中具有互补作用,这些淋巴细胞群体使用不同的识别策略来识别癌细胞,NK细胞可以杀死逃脱CD8+T细胞识别的癌细胞。因此T细胞和NK细胞的双重攻击为加深免疫治疗的影响提供了机会。最近的研究还表明,NK细胞在向肿瘤招募树突状细胞中发挥重要作用,从而增强CD8+T细胞应答的诱导,而T细胞分泌的IL-2激活NK细胞。有趣的是,T细胞和NK细胞还共享几种重要的抑制和激活受体,这些受体可以作为增强T细胞和NK-细胞免疫作用的靶点。这些抑制性受体配体系统包括CD161-CLEC2D、TIGIT-CD155和NKG2A/CD94-HLA-E。此外,基于抑制和激活细胞因子的新的治疗策略也可以发挥T细胞和NK细胞的协同作用,这些基于T细胞和NK细胞协同作用的疗法将深刻影响目前的癌症免疫治疗。

γδT细胞免疫疗法的最新临床研究进展

γδT细胞是固有免疫系统中的效应细胞,这些细胞以MHC不受限制的方式发挥作用,使它们成为癌症免疫治疗的理想介质,近年来在过继性T细胞免疫疗法中越来越受欢迎。T细胞有两种类型,包括αβT细胞和γδT细胞。前者表达T细胞受体(TCR),该受体包含α链和β链的异二聚体。后者表达包含γ链和δ链异二聚体的TCR,通常不表达共受体CD4和CD8,平均占人类外周血T细胞的4%。γδT细胞是MHC非依赖性的,并已被发现识别多种配体分子,如BTN家族蛋白(BTN2A1/BTN3A1和BTNL3/BTNL8)、MHC相关蛋白。γδT细胞通过其TCR识别这些分子,并表达先天受体,如NKG2D、Toll样受体(TLRs)和CD16。γδT细胞在对抗感染性和肿瘤疾病中发挥重要作用,γδT细胞的免疫反应本质上偏向于I型免疫,I型免疫对感染细胞和肿瘤细胞产生强烈的细胞毒性作用(主要通过颗粒酶B和穿孔素),并导致IFN-γ产生增加。已有的研究表明,γδT细胞与癌症的良好预后呈正相关。这进一步支持了在癌症治疗中引入γδT细胞免疫疗法。

楮芍凉血汤加减治疗寻常型银屑病的效果及对免疫功能、辅助性T淋巴细胞17相关因子的影响

目的观察楮芍凉血汤加减治疗寻常型银屑病的临床疗效和对免疫功能、辅助性T淋巴细胞17(Th17)相关因子的影响。方法选取2020年2月至2021年12月在本院接受治疗64例进行期PV患者,采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组各32例。对照组患者接受常规西药治疗,观察组接受楮芍凉血汤加减治疗,治疗周期为6周。所有研究对象均检测外周血T淋巴细胞亚群、分离单个核细胞(PBMC)情况,分析PBMC中Thl7细胞相关因子白细胞介素17(IL-17)、IL-22、维甲酸相关孤儿受体γ(ROR-γ)mRNA、干扰素γ(INF-γ)mRNA相对表达量,并对比临床总疗效。结果治疗6周后,观察组总有效治疗30例(93.75%),对照组总有效治疗24例(75.00%),2组总疗效差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗6周后,2组患者T淋巴细胞指标CD3^(+)、CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平均升高,CD8^(+)及Th17相关因子IL-17、IL-22、RORC mRNA、INF-γmRNA相对表达量均降低,组内不同时点和组间同时点比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论楮芍凉血汤可有效治疗寻常型银屑病,且作用机制与T淋巴细胞亚群分布及Thl7细胞相关因子有关,可以提高机体免疫功能,以此减少不良症状,提高临床疗效。

CAR-T细胞治疗肿瘤中T细胞耗竭现象的作用机制和策略

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法以T细胞为来源,通过体外基因修饰后回输治疗,被广泛应用于不同疾病,尤其是血液病的治疗。尽管CAR-T细胞具有许多优点,如治疗效果显著,但也面临一些挑战:副作用和毒性、CAR-T细胞耗竭、肿瘤微环境的免疫抑制状态和基因改变等。CAR-T细胞在实体瘤治疗中的临床效果受到限制,且患者常出现复发。CAR-T细胞耗竭一直是难以解决的问题。为提高CAR-T疗法的可靠性和实用性,科学家正在采取多种技术手段来抑制CAR-T细胞耗竭的发生。该文探讨了T细胞耗竭和CAR-T细胞耗竭的机制,以及减轻或中断CAR-T细胞耗竭的策略,综述CAR-T细胞耗竭的研究进展,旨在寻找逆转CAR-T细胞功能的最佳策略,为CAR-T治疗技术的改进提供更全面的理论依据。

免疫细胞疗法在IBD治疗中的研究进展

炎症性肠病(IBD)是一种以慢性、复发性肠道炎症为特征的疾病,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。其病因和发病机制仍然不明,难以治愈。近年来,以调节性T(Treg)细胞疗法和树突状细胞(DC)疗法为代表的免疫细胞疗法在免疫相关疾病治疗领域发展十分迅速,在IBD治疗领域也取得了一定进展。本文主要介绍Treg细胞疗法和DC疗法在IBD治疗中的应用及进展。

CAR-T细胞体内外扩增方法的优化策略

嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞免疫治疗被认为是最有前景的肿瘤治疗方法之一,效应CAR-T细胞的数量是决定CAR-T细胞疗法治疗效果的关键因素。CAR-T细胞的体外扩增耗时耗力,回输体内后,CAR-T细胞大量耗竭且难以浸润实体瘤,导致能有效抑制实体瘤的CAR-T细胞数量大幅下降。目前,CAR-T细胞的扩增方法在提高扩增特异性和治疗安全性等方面均存在问题,为CAR-T细胞疗法的临床转化造成困难。近年来,新型免疫激动剂及其下游信号的发现为CAR-T细胞扩增方案提供了更多选择,免疫激动剂给药方式的更新迭代进一步提高了其在体内扩增CAR-T细胞的安全性。本文分析了目前扩增CAR-T细胞面临的挑战,系统阐述了近年来在体内外扩增CAR-T细胞的新策略,为CAR-T细胞疗法的疗效和产能优化提供了新思路。

小鼠抗人密封蛋白18剪接变异体2(Claudin18.2)CAR-T细胞的构建及体外功能验证

目的筛选一种抗人密封蛋白18剪接变异体2(Claudin18.2)的单克隆抗体(mAb),并基于该抗体序列构建靶向Claudin18.2的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞,用于开发CAR-T细胞疗法。方法用人Claudin18.2抗原免疫小鼠,取小鼠脾细胞与SP2/0细胞进行细胞融合,经筛选获得小鼠抗人Claudin18.2 mAb。以抗体序列为模板PCR扩增出重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)序列,用接头(linker)连接成单链抗体(scFv),并用此scFv构建CAR。将CAR克隆至慢病毒表达载体中,用包装好的慢病毒感染T细胞制备出抗Claudin18.2 CAR-T细胞。结果筛选到的小鼠抗人Claudin18.2 mAb对人和鼠的Claudin18.2抗原都有结合能力,亲和力高于对照抗体。构建的CAR-T细胞在效靶比1∶9时,对过表达Claudin18.2的阳性靶细胞的杀伤率在50%~70%。结论制备的小鼠抗人Claudin18.2 mAb具有人鼠双种属特异性,组织特异性良好,亲和力高。构建的anti-Claudin18.2 CAR-T细胞对靶细胞具有良好杀伤效果。

舌下免疫治疗对3~6岁学龄前儿童变应性鼻炎Treg/Th17细胞平衡及相关细胞因子的影响

目的评估舌下免疫治疗(sublingual immunotherapy,SLIT)对3~6岁学龄前儿童变应性鼻炎(AR)调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞(Th17)细胞平衡及相关细胞因子的影响。方法将70例3~6岁学龄前AR患儿分为SLIT组和药物组,对其临床资料进行回顾性分析。药物组采用单纯的对症治疗,SLIT组采用SLIT联合对症药物的治疗方案,观察随访3年。分析比较2组患儿治疗前、后Treg/Th17细胞平衡和血清转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素10(IL-10)、IL-17、IL-21水平变化,以及鼻炎症状总评分(total nasal symptoms score,TNSS)、药物总评分(total medication score,TMS)、视觉模拟量表(VAS)评分。结果治疗3年后,两组的CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Treg和CD4^(+)IL-17^(+)Th17细胞占CD4^(+)T细胞的百分率,Treg细胞和Th17细胞百分率,血清TGF-β、IL-10、IL-17、IL-21水平,鼻炎症状总评分、药物总评分和视觉模拟量表评分均显著改善(P<0.05),且SLIT组明显低于药物组(P<0.05)。结论SLIT能够调节Treg/Th17细胞平衡,改善血清TGF-β、IL-10、IL-17、IL-21水平。

CAR-T细胞免疫疗法临床研究与伦理审查实践

目的探讨与分析CAR-T细胞免疫疗法临床研究的特点及伦理审查要点,为在目前阶段及现行法规下促进国内细胞类产品临床研究规范开展,保障受试者安全与权益提供参考。方法国内CAR-T细胞免疫疗法临床研究发展迅猛,但对风险认知尚不充分,结合CAR-T细胞免疫疗法临床研究的发展,国内外细胞治疗临床研究的相关监管制度以及所在中心临床研究伦理审查的实践与案例进行分析与论述。结果CAR-T细胞免疫疗法仍属于前沿技术,目前开展的临床研究对其技术标准、临床疗效与潜在风险的认知与评估处在不断地发展与经验积累的过程,伦理审查应充分了解新技术的发展,结合国家卫生行政部门相关法规,提高对研究风险的辨识能力,合理评估研究的风险与受益比,从多角度确保受试者的安全与权益得到充分考量与讨论,为细胞治疗临床研究的规范开展,受试者的安全保驾护航。结论借助加入ICH-GCP的契机及发达国家和地区的监管经验,伦理委员会不断加强自身的学习,提升认知与审查能力,依法、科学监管,有助于推进CAR-T产品及细胞治疗技术临床研究在国内健康发展,尽快安全、有效地惠及更多的肿瘤患者。

儿科人群嵌合抗原受体T细胞免疫疗法临床研究现状与分析

目的:探讨儿科人群嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法临床研究现状,为国内研究者在儿科人群中开展CAR-T免疫疗法临床研究提供参考。方法:通过检索美国临床试验数据库网站采集CAR-T临床研究登记信息,对临床研究每年新增项目数、国家分布、临床研究设计、研究阶段、申办者情况、疾病类型和靶点等方面进行统计分析。结果:截至2022年12月6日,按纳入与排除标准共筛选儿科人群CAR-T临床研究190项;我国登记研究数量居第1位(122项,占64.2%),美国为第2位(44项,占23.2%);研究类型主要为干预性研究(181项,占95.3%);儿科人群CAR-T临床研究多处于早期探索阶段;临床研究多由大学或研究机构和医疗机构发起,以科研探索为主;研究疾病类型主要集中于肿瘤及肿瘤样疾病,以血液肿瘤为主。结论:我国儿科人群CAR-T临床研究近年来发展较快,国家和各省市均发布了不同层面的法规和支持政策,虽然我国现行基因和细胞治疗产品监管体系需要进一步改进和完善,但是CAR-T治疗优势潜力巨大。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在肝癌中的应用进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法已在肝癌治疗中表现出极大潜力。多种肿瘤相关抗原被用于肝癌的CAR-T细胞疗法,包括claudin18.2、癌胚抗原、甲胎蛋白等。但CAR-T细胞疗法仍存在一定的局限性,如难以到达肿瘤部位、肿瘤外效应、肿瘤的免疫抑制微环境、肿瘤对CAR-T细胞疗法的耐药性、肿瘤相关抗原异质性及不良反应。研究者已使用多种策略来应对CAR-T细胞疗法的局限性,以提高其有效性和安全性。虽然CAR-T细胞疗法在肝癌领域已表现良好的临床获益,但仍存在耐药和安全性等问题,开发新的肿瘤相关抗原、确定输注剂量、用药途径、适用人群和联用方案是未来的研究方向。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞制备系统辅助用于急性髓系白血病患者治疗的效果

目的 分析嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)细胞制备系统辅助用于急性髓系白血病(AML)治疗的效果。方法 选取2021年2月至2022年10月广东省云浮市人民医院收治的30例AML患者,按不同制备方式均分为对照组(常规制备方式)和试验组(优化制备方式CAR-T细胞),比较两组治疗前后白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)及干扰素(IFN-γ)水平、临床疗效和细胞因子释放综合征(CRS)发生情况。结果 两组临床疗效构成、CRS发生情况构成的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组IL-6、CRP、IFN-γ水平比治疗前均有下降,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后,试验组IL-6、CRP、IFN-γ水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 CAR-T细胞制备系统辅助用于AML治疗能更好改善患者病情。

CAR-T细胞免疫疗法治疗B淋巴细胞血液肿瘤的不良反应和护理策略

目的:总结CAR-T细胞免疫疗法治疗B淋巴细胞血液恶性肿瘤的不良反应的护理策略.方法:分析于2017年10月至2018年11月于我院采用CAR-T细胞免疫疗法治疗B淋巴细胞血液恶性肿瘤共25例,分析发生不良反应患者的护理效果和预后.结果:25例患者经CAR-T治疗后有效,没有死亡病例.共10例在CAR-T治疗后出现发热,2例患者出现神经系统症状,3例患者分别在回输后出现散在的皮疹,3例患者出现了口腔黏膜炎,给予相应的护理支持和临床干预后均得到缓解.结论:临床护理人员应该充分认识到其治疗的特殊不良反应和干预措施,为CAR-T治疗的不良反应提供有效的护理干预.

CAR-T联合免疫检查点抑制剂或白细胞介素在恶性肿瘤中的研究进展

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)是目前比较热点的一种肿瘤免疫治疗,CAR-T疗法在血液恶性肿瘤的治疗中取得了显著的成功,但对实体肿瘤的疗效欠佳,可能的原因是实体瘤特有的抑制性肿瘤免疫微环境以及实体瘤的内部克隆异质性。现阶段提出的克服实体瘤对CAR-T治疗的抗性的主要策略是将CAR-T治疗和其他抗肿瘤疗法联合使用,如放疗、化疗、免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞因子治疗、溶瘤病毒治疗、CRISPR/Cas9等基因编辑技术。其中CAR-T细胞治疗与免疫检查点抑制剂的组合以及CAR-T细胞治疗与白细胞介素的组合是很有潜力的临床治疗策略。文章分别从CAR-T联合免疫检查点抑制剂治疗、CAR-T联合白介素治疗的疗效、发展前景,以及毒性等方面进行综述。

CrossDome工具或可预测基于T细胞的免疫疗法是否会错误地攻击健康细胞

据Fonseca AF 2023年6月12日(Front Immunol,2023,14. https://doi.org/10.3389/fimmu. 2023.1142573.)报道,美国休斯顿大学的研究人员努力让T细胞免疫疗法更加安全,他们开发了一种名为CrossDome的工具,该工具结合遗传信息和生化信息来预测T细胞免疫疗法是否可能错误地攻击健康细胞。基于T细胞的免疫疗法在抗击癌症和传染病方面有着巨大的潜力,因为它们有能力专门识别靶向病变细胞,包括癌症转移。然而,由于它可能识别健康细胞的未知靶标,这种潜力受到了安全问题的影响。在一种情形下,研究人员构建了特殊的T细胞,它们被认为靶向一种在称为黑色素瘤的皮肤癌中发现的蛋白。然而,这些T细胞最终也攻击一些患者的心脏细胞,因其蛋白不同。这对心脏造成了严重损害。