西达本胺联合PD-1抑制剂对结直肠癌小鼠CD8+T细胞抗肿瘤功能的影响

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂西达本胺联合程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂对结直肠癌小鼠模型(MC38-OVA)中CD8^(+)T细胞抗肿瘤功能的影响。方法动物实验:采用背部皮下注射法构建MC38-OVA结直肠癌小鼠模型。将MC38-OVA荷瘤小鼠随机分为对照组、西达本胺组、anti-PD-1组、西达本胺^(+)anti-PD-1组,每组20只。观察荷瘤小鼠肿瘤生长情况及存活率;采用流式细胞仪检测小鼠肿瘤微环境中CD8^(+)T细胞、CD8^(+)IFN-γ^(+)T细胞、OVA抗原特异性CD8^(+)T细胞的数量及比例,以及肿瘤组织内调节性T细胞(Treg)、髓系衍生抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的表达变化。细胞实验:采用流式细胞仪检测0、10、25、50、100、200 nmol/L西达本胺处理的CD8^(+)T细胞及MC38-OVA肿瘤细胞的凋亡情况。采用流式细胞计数法及Ki-67抗体标记法检测0、100 nmol/L西达本胺处理的CD8^(+)T细胞及MC38-OVA肿瘤细胞的增殖情况。取CD8^(+)T细胞,设置对照组、西达本胺组、anti-PD-1组与西达本胺^(+)anti-PD-1组,与MC38-OVA肿瘤细胞按预设效靶比共培养,采用流式细胞仪检测CD8^(+)T细胞的杀伤能力。经0、100 nmol/L西达本胺处理的CD8^(+)T细胞与相同数量的MC38-OVA肿瘤细胞共培养,采用流式细胞仪检测CD107a的表达情况。结果荷瘤小鼠肿瘤生长及生存分析结果显示,与对照组比较,西达本胺^(+)anti-PD-1组荷瘤小鼠肿瘤生长明显受抑(P<0.05),生存率明显增高(P<0.01)。西达本胺组、anti-PD-1组、西达本胺^(+)anti-PD-1组肿瘤浸润CD8^(+)T细胞比例及数量明显高于对照组(P<0.05)。西达本胺^(+)anti-PD-1组CD8^(+)IFN-γ^(+)T细胞、OVA抗原特异性CD8^(+)T细胞比例及数量明显高于对照组、西达本胺组、anti-PD-1组(P<0.05)。体外实验显示,西达本胺可增强CD8^(+)T细胞的杀伤能力及CD107a的表达(P<0.05)。结论西达本胺联合PD-1抑制剂可明显增强瘤内浸润CD8^(+)T细胞的数量及功能,诱导抗原特异性CD8^(+)T细胞数量增多,减轻小鼠肿瘤负荷。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗结外NK/T细胞淋巴瘤研究进展

结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma,ENKTCL)是一种罕见的且具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,与EB病毒感染密切相关。目前,ENKTCL治疗手段包含化疗、放疗、造血干细胞移植以及免疫治疗等。近年来,随着ENKTCL发病机制的深入研究,针对PD-1/PD-L1的免疫检查点治疗被认为具有重要的临床价值。本文综述了PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制,总结了其在ENKTCL治疗领域的临床研究进展以及预测疗效的标志物的选择,并概述了PD-1/PD-L1抑制剂治疗ENKTCL所面临的限制因素以及未来的发展前景。

PD-1抑制剂联合SOX方案治疗晚期胃癌患者的疗效及对外周血T淋巴细胞亚群水平的影响

目的 分析程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂联合SOX方案(替吉奥联合奥沙利铂)治疗晚期胃癌患者的疗效及对外周血T淋巴细胞亚群水平的影响。方法 回顾性分析90例晚期胃癌患者资料,按不同治疗方案分为对照组(接受SOX方案治疗)、研究组(接受PD-1抑制剂联合SOX方案治疗),各45例。比较2组患者临床疗效、生命质量测定量表体系之胃癌量表(QLICP-ST)、卡式评分(KPS)及不良反应;比较2组患者血清肿瘤标志物糖类抗原724(CA724)、胃蛋白酶原Ⅰ(PG-Ⅰ)、癌胚抗原(CEA)水平、外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)。结果 研究组疾病控制率(75.56%)高于对照组(55.56%)(P<0.05);治疗后研究组QLICP-ST评分、KPS评分高于对照组(P<0.05);2组患者恶心呕吐、肝损伤、便秘腹泻、骨髓抑制、皮疹瘙痒、神经毒性、心脏毒性等不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后研究组PG-I高于对照组,CA724、CEA低于对照组(P<0.05);治疗后研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)。结论 PD-1抑制剂联合SOX方案治疗晚期胃癌可有效控制疾病进展,减轻免疫抑制,改善患者体能状态,提高患者生存质量,安全性高。

PD-1/PD-L1抑制剂在结外NK/T细胞淋巴瘤中的应用现状

结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma,ENKTCL)是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型,晚期和复发/难治患者目前尚无标准的治疗方案,预后较差。近年来,程序性死亡受体1(programmed cell death receptor-1,PD-1)/PD-1配体(programmed cell death ligand-1,PD-L1)免疫检查点抑制剂广泛应用于淋巴瘤的治疗中。PD-1/PD-L1抑制剂在复发/难治性ENKTCL的近期疗效较好,联合化疗已初步应用于晚期的一线治疗中。本文综述了PD-1/PD-L1抑制剂在ENKTCL中应用的理论基础、临床初步结果和预测/预后标志物的探索,旨在为PD-1/PD-L1抑制剂在ENKTCL中的应用提供参考。

整合酶抑制剂治疗人免疫缺陷病毒1型的临床疗效及对患者病毒载量和CD4^(+)T细胞的影响

目的探讨整合酶抑制剂治疗人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)患者的临床疗效及对患者病毒载量和CD4^(+)T细胞的影响。方法选取2020年8月至2022年2月九江市第三人民医院收治的88例HIV-1患者作为研究对象,按照随机抽签方式分为观察组与对照组,每组44例。对照组采用常规HIV-1治疗方案,观察组采用整合酶抑制剂治疗。比较两组临床疗效、CD4^(+)T细胞计数、病毒载量水平及治疗安全性。结果观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后1个月、3个月、6个月、1年、1.5年,观察组CD4^(+)T细胞计数水平均高于对照组,病毒载量水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良事件发生率比较差异无统计学意义。结论整合酶抑制剂治疗HIV-1患者的临床疗效显著,能更大程度地降低病毒载量和提升CD4^(+)T细胞水平,且安全性较高,值得推广应用。

非小细胞肺癌患者肺泡灌洗液中T淋巴细胞亚群及血清炎症因子与免疫检查点抑制剂相关性肺炎的关系

目的探讨肺泡灌洗液(BALF)中T淋巴细胞亚群及血清炎症因子与非小细胞肺癌(NSCLC)患者并发免疫检查点抑制剂(ICI)相关性肺炎(ICIP)的关系。方法选择2018年1月至2022年4月郑州市中心医院收治的经过免疫治疗的60例NSCLC患者为研究对象,根据患者是否发生ICIP分为ICIP组和无ICIP组,每组30例。另根据ICIP严重程度将ICIP组患者分为1~2级组(n=21)和3~4级组(n=9)。收集所有患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD)病史、吸烟史、肿瘤组织学类型、临床分期、突变状态、治疗方案、ICI类型、美国东部肿瘤协作组行为状态(ECOG PS)评分等资料;检测所有患者BALF中T淋巴细胞亚群CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)水平,并计算CD4^(+)/CD8^(+);采集所有患者纳入研究24 h内的外周静脉血,检测血清中白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL^(-1)0水平。采用Spearman法分析BALF中T淋巴细胞亚群及血清炎症因子水平与ICIP严重程度的关系。结果ICIP组与无ICIP组患者的年龄、性别、COPD病史、吸烟史、肿瘤组织学类型、临床分期、突变状态、治疗方案、ICI类型、ECOG PS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。ICIP组NSCLC临床Ⅳ期患者占比显著高于无ICIP组(P<0.05)。ICIP组患者BALF中CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平显著低于无ICIP组,CD3^(+)、CD8^(+)水平显著高于无ICIP组(P<0.05)。ICIP组患者血清中IL-6、IL-8、IL^(-1)0水平显著高于无ICIP组(P<0.05)。3~4级组ICIP患者BALF中CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平显著低于1~2级组(P<0.05),BALF中CD3^(+)、CD8^(+)水平及血清中IL-6、IL-8、IL^(-1)0水平显著高于1~2级组(P<0.05)。ICIP严重程度与CD4^(+)/CD8^(+)呈负相关(r=-0.567,P<0.05),与血清IL-6、IL-8、IL^(-1)0水平呈正相关(r=0.426、0.478、0.390,P<0.05)。结论NSCLC并发ICIP患者存在T淋巴细胞亚群CD4^(+)、CD3^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、CD8^(+)及炎症因子IL-6、IL-8、IL^(-1)0水平异常,CD4^(+)/CD8^(+)、IL-6、IL-8、IL^(-1)0等指标可能有助于临床评估ICIP严重程度。

外周血细胞预测免疫检查点抑制剂不良反应风险的研究

近几年来,免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors,ICIs)治疗发展十分迅速,是继化学治疗、靶向治疗及抗血管生成治疗等又一针对肿瘤的新兴治疗方案[1]。ICIs治疗是通过抑制免疫检查点分子如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)及程序性死亡蛋白受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)的结合,阻断对T细胞的负性刺激来诱导抗肿瘤T细胞活化,达到抗肿瘤的作用[2]。

钙调磷酸酶-活化T细胞核因子信号通路抑制剂的研究进展

钙调磷酸酶(Ca N)是人体免疫调节中的关键酶,其最重要的靶标蛋白是活化T细胞核因子(NFATc)。Ca N抑制剂(CNI)如环孢素A和他克莫司的免疫抑制作用的发现克服了器官移植中的免疫排斥难题,使器官移植发生了根本性的改变,迄今这两种药物仍然广泛应用于临床和基础研究,但严重的肾毒性和神经毒性也限制了它们在临床上的使用。因此,查找新的特异性更高、在临床上副作用更小的CNI是一个研究热点。本文从药物-亲和素复合物阻断底物、直接抑制Ca N活性和特异性干扰Ca N-NFATc相互作用三方面对最近几十年来天然的和人工合成的CNI作一综述。

c-Myc抑制剂10058-F4对实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型Th17细胞比例及细胞因子表达的影响

目的探讨c-Myc抑制剂10058-F4对实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)小鼠模型光感受器间维生素A类结合蛋白1-20(IRBP 1-20)特异性辅助性T细胞17(Th17)细胞比例及细胞因子表达的影响。方法取健康C57BL/6J小鼠(8~10周龄)6只,采用随机数字表法将小鼠分为正常对照组、EAU组,每组3只。EAU组小鼠腹腔内注射350 ng百日咳毒素,单后足和脊柱两侧皮下注射含150μg IRBP 1-20、0.8 mg结核分枝杆菌H37RA和弗氏不完全佐剂的乳化剂以诱导EAU模型;正常对照组小鼠不给予特殊干预。免疫后13 d,行间接检眼镜检查并通过小动物视网膜成像系统可视化检测小鼠眼底炎性病灶,HE染色观察视网膜组织病理学改变,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测T细胞和眼球组织中c-Myc mRNA的表达。将EAU模型小鼠T细胞分为对照组和10058-F4组,10058-F4组T细胞加入50μmol·L^(-1)10058-F4,对照组T细胞不给予药物干预。培养6 h后,洗去药物,将两组T细胞与IRBP 1-20(10 mg·L^(-1))及骨髓来源树突细胞共培养,同时加入20μg·L^(-1)白细胞介素(IL)-23(Th17细胞诱导条件)。采用qRT-PCR检测c-Myc、维甲酸相关核孤儿受体γt(RORγt)、IL-17A、IL-17F和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)mRNA相对表达量,ELISA检测共培养细胞上清液中IL-17含量,流式细胞仪检测共培养细胞中Th17细胞比例。结果本研究EAU组小鼠模型建立成功。qRT-PCR检测结果显示,EAU组小鼠T细胞、眼球组织中c-Myc mRNA相对表达量分别为1.85±0.37、2.31±0.47,较正常对照组(1.01±0.02、0.99±0.05)均明显升高,差异均有统计学意义(P=0.017、0.008);10058-F4组T细胞c-Myc mRNA相对表达量为0.57±0.03,明显低于对照组(1.04±0.02),差异有统计学意义(P<0.001)。ELISA检测结果显示,10058-F4组共培养细胞上清液中IL-17含量明显低于对照组,差异有统计学意义(P=0.025)。流式细胞仪检测结果显示,10058-F4组共培养细胞中Th17细胞比例为(17.97±0.91)%,明显低于对照组[(22.50±0.90)%],差异有统计学意义(P=0.004)。qRT-PCR检测结果显示,10058-F4组T细胞RORγt、IL-17A、IL-17F、GM-CSF mRNA相对表达量分别为0.52±0.11、0.51±0.06、0.58±0.15、0.75±0.03,明显低于对照组(1.01±0.01、1.00±0.01、1.02±0.02、1.01±0.02),差异均有统计学意义(均为P<0.05)。结论c-Myc抑制剂10058-F4可显著降低T细胞中c-Myc表达水平,抑制Th17细胞特异性转录因子RORγt表达及效应细胞因子IL-17A、IL-17F、GM-CSF的产生,负向调控IRBP 1-20特异性Th17细胞免疫反应。

机械力调控PD-1介导的T细胞抑制

目的PD-1与其配体PD-L1或PD-L2结合后,可以抑制TCR信号、阻止T细胞活化,是抗肿瘤免疫疗法中广泛应用的检查点分子。然而PD-1信号转导的分子机制目前还不清楚,本研究希望从生物力学角度出发研究PD-1与其配体之间的相互作用,进而明晰PD-1抑制T细胞的分子机制,为基于PD-1的抗肿瘤免疫疗法开发提供指导。方法综合利用生物膜力探针、分子动力学模拟、超分辨成像技术以及传统的免疫学手段研究了PD-1与其配体在力加载条件下的相互作用以及机械力对PD-1信号的调控。结果PD-1与配体形成逆锁键,复合体结构除了在晶体结构中观察到的不受力的构象外,还存在一个力诱导以及力稳定的构象,而稳定这两种构象的相应残基的突变会削弱逆锁键并降低PD-1的抑制功能。基于DNA力探针的T细胞活化实验也证明机械力加载是导致PD-1信号活化以及T细胞抑制的重要因素。PD-L1的可溶性胞外结构域可以结合PD-1同时不提供外力,能与细胞表面表达的PD-L1竞争,从而削弱PD-1对T细胞活化的抑制作用,抑制小鼠肿瘤生长。结论PD-1与其配体相互作用介导的T细胞抑制受机械力调控,PD-L1可溶性胞外结构域由于能结合PD-1同时不提供外力刺激,因此是一种潜在的PD-1阻断剂。

黄芪补肾活血汤对芳香化酶抑制剂诱导骨质疏松模型小鼠破骨细胞活性的影响

背景:芳香化酶抑制剂尽管显著提高了激素受体阳性乳腺癌患者的临床获益,但其相关的不良事件——骨质疏松严重影响了患者的生活质量,黄芪补肾活血汤能有效预防芳香化酶抑制剂所致骨质疏松的发生,但是其作用机制尚不清楚。目的:探究黄芪补肾活血汤对芳香化酶抑制剂所致骨质疏松模型小鼠破骨细胞活性的影响及机制。方法:选取60只8周龄C57BL/6J雌性小鼠随机分为假手术组、模型组、黄芪补肾活血汤高、中、低剂量组、阳性对照组各10只,除假手术组外,其余组小鼠均切除双侧卵巢联合皮下注射来曲唑构建绝经后芳香化酶抑制剂所致骨质疏松模型,黄芪补肾活血汤高、中、低剂量组分别给予19.24,9.62,4.81 g/(kg·d)黄芪补肾活血汤进行灌胃(1次/d),阳性对照组给予阿仑膦酸钠5 mg/kg灌胃(1次/周)。给药3个月后,Micro-CT检测胫骨骨密度和骨微结构,对股骨进行苏木精-伊红染色、抗酒石酸酸性磷酸酶染色及免疫组化检测核因子κB受体活化因子配体、骨保护素蛋白表达,ELISA检测血清中Ⅰ型胶原交联羧基端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平。结果与结论:①与假手术组相比,模型组小鼠骨密度显著下降、骨小梁形态疏松断裂、血清中Ⅰ型胶原交联羧基端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平显著上升,表明芳香化酶抑制剂所致骨质疏松模型构建成功;②与模型组相比,黄芪补肾活血汤高、中、低剂量组和阳性对照组小鼠骨密度、骨微结构显著改善,骨小梁形态增粗致密,血清中Ⅰ型胶原交联羧基端肽、抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平显著下降,破骨细胞数量减少,核因子κB受体活化因子配体蛋白表达下降,骨保护素蛋白表达升高。结果表明,黄芪补肾活血汤可能调控核因子κB受体活化因子配体/核因子κB受体活化因子/骨保护素信号通路抑制破骨细胞活性,改善骨小梁形态和骨微结构,提高骨密度,进而预防芳香化酶抑制剂所致骨质疏松模型的发生发展。

免疫检查点抑制剂联合化学疗法在老年晚期非小细胞肺癌治疗中的应用进展

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因,其中非小细胞肺癌是最常见的亚型。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗通过机体免疫系统发挥有效的抗肿瘤作用。抗PD-1抗体Pembrolizumab联合化疗治疗的≥65岁晚期无驱动基因转移性非鳞状非小细胞肺癌患者总生存期获益,但晚期转移性鳞状非小细胞肺癌患者并未从治疗中获益;Pembrolizumab联合化疗治疗的老年晚期非小细胞肺癌患者药物相关不良事件增加。与单纯化疗对比,抗PD-1抗体Nivolumab联合化疗治疗的晚期非小细胞肺癌患者并未获益。抗PD-L1抗体Atezolizumab联合化疗治疗的老年晚期非小细胞肺癌患者获益,但药物相关不良事件的发生率较单纯化疗明显增加。抗PD-1抗体Nivolumab和CTLA-4抑制剂Ipilimumab双免疫治疗的PD-L1表达阳性晚期非小细胞肺癌患者总生存期显著获益,但>75岁的患者并未获益,且药物相关不良事件明显增加。抗PD-L1抗体Durvalumab与CTLA-4抑制剂Tremelimumab双免疫联合化疗治疗的老年晚期非鳞状非小细胞肺癌患者总生存期及无进展生存期均获益,但药物相关不良反应发生率增加。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗原发性膜性肾病的疗效及其对Th1/Th2的影响

目的探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)治疗原发性膜性肾病的疗效及其对Th1/Th2的影响。方法采用单中心随机对照研究,选取2022年1月至2023年12月在贵阳市第一人民医院肾穿刺活检或经抗磷脂酶A2受体抗体检测确诊原发性膜性肾病的初治患者48例。随机分为两组:血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)联合SGLT2i组(治疗组,口服厄贝沙坦300 mg/d和达格列净10 mg/d)、ARB组(对照组,口服厄贝沙坦300 mg/d),每组24例。收集患者的基本信息,以及肾功能、血脂、血糖、T淋巴细胞亚群Th1和Th2等实验室指标基线数值,并于治疗4周、8周、12周时复查,比较分析SGLT2i的疗效及其对Th1/Th2的影响。结果治疗组原发性膜性肾病患者的临床疗效总有效率高于对照组(95.93%比70.83%,P<0.05)。治疗组患者治疗4周、8周、12周时的24 h尿蛋白水平均低于对照组[(2081.24±977.51)mg比(2577.25±1286.44)mg,(1776.50±676.24)mg比(2163.25±620.44)mg,(812.44±383.25)mg比(1681.21±477.58)mg,P均<0.001]。治疗组患者治疗8周、12周时的血清白蛋白水平亦均高于对照组[(37.53±3.87)g/L比(32.52±3.69)g/L、(38.12±4.13)g/L比(33.26±4.01)g/L,P均<0.001],而治疗组患者治疗12周的总胆固醇水平低于对照组[(5.12±0.84)mmol/L比(6.41±0.62)mmol/L,P<0.001];治疗组患者治疗8周、12周的甘油三酯亦均低于对照组[(1.62±0.81)mmol/L比(2.01±0.53)mmol/L、(1.50±0.91)mmol/L比(1.99±0.74)mmol/L,P均<0.001]。此外,治疗组患者治疗12周时的Th1/Th2比值高于对照组[(1.01±0.31)比(0.38±0.19),P<0.001]。结论SGLT2i可以降低原发性膜性肾病患者的蛋白尿水平,改善血脂代谢,提高Th1/Th2比值。

恶性肿瘤中免疫检查点抑制剂与甲状腺功能异常风险的Meta分析

目的 Meta分析免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗引起恶性肿瘤患者发生甲状腺功能异常的风险。方法 检索从建库至2022年10月15日Pub Med、Embase、Cochrane Library、中国知网及万方医学网中关于恶性肿瘤ICIs治疗的相关不良反应研究。根据纳入与排除标准筛选文献,提取研究数据,采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果 共纳入32项随机对照试验,其中使用程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein-1,PD-1)、程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂单药治疗分别为17篇、6篇、3篇,两种ICIs联合使用为8篇。Meta分析显示,ICIs单药治疗引起恶性肿瘤患者发生甲状腺功能减退(RR=9.04,95%CI为7.21~11.33)、甲状腺功能亢进(RR=10.83,95%CI为6.96~16.90)、甲状腺炎(RR=7.61,95%CI为2.99~19.37)的风险明显高于对照组。PD-1(RR=8.61,95%CI为6.47~11.46)、PD-L1(RR=6.75,95%CI为4.33~10.52)、CTLA-4(RR=7.12,95%CI为3.16~16.08)和联合应用(RR=52.56,95%CI为13.15~210.12)引起的甲状腺功能减退的风险比对照组均升高。与单一ICIs比较,ICIs联合使用引起甲状腺功能减退(RR=1.77,95%CI为1.41~2.22)及甲状腺功能亢进(RR=3.79,95%CI为2.42~5.96)的风险进一步升高。结论 ICIs治疗引起恶性肿瘤患者甲状腺功能异常的风险明显升高,以发生甲状腺功能减退的风险最高,其次是甲状腺功能亢进和甲状腺炎。与ICIs单药比较,ICIs联合使用可进一步升高风险。

以活化T细胞核因子为靶点的免疫抑制剂的研究进展

免疫抑制剂环孢素A(CsA)和FK5 0 6都是通过与细胞中一个蛋白质家族亲免素家族 (im munophilinsfamily)受体结合形成免疫复合物来发挥作用。亲免素家族典型代表有亲环素 (cy clophilins)和FK5 0 6结合蛋白 (FK5 0 6bindingproteins ,FKBP) ,它们分别与CsA和FK5 0 6结合 ,药物 亲免素复合物形成后作用于它们的细胞靶点钙调磷酸酶 (CaN) ,继而又作用于它们的连锁靶点 ,即转录因子活化T细胞核因子 (NF AT)。NF AT从此引起广大学者的关注 ,本文综述了以NF

白蛋白结合型紫杉醇联合CTLA-4抑制剂治疗非小细胞肺癌的效果

目的研究白蛋白结合型紫杉醇联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4抑制剂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的效果。方法回顾性分析60例老年NSCLC患者,按照临床方案进行分组,单用白蛋白结合型紫杉醇患者为对照组(n=30),白蛋白结合型紫杉醇联合CTLA-4抑制剂患者为研究组(n=30)。观察两组一定疗程治疗后临床疗效、细胞免疫指标、肿瘤标志物指标、血清炎性因子水平及不良反应。结果研究组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05);用药前,两组免疫指标、肿瘤标志物指标、血清炎性因子水平差异均无统计学意义(P>0.05),用药后,两组上述指标水平均明显改善,且研究组改善更明显(均P<0.05);研究组毒副反应发生率低于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论联合使用白蛋白结合型紫杉醇和CTLA-4抑制剂,对于NSCLC患者的治疗效果显著,总体疗效优异,具有较高安全性。

外周血肿瘤相关生物标志物在PD-1/PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌疗效预测中的应用进展

以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗是非小细胞肺癌(NSCLC)主要的治疗方法,但临床疗效不一。传统的免疫治疗效果预测生物标志物由于依赖组织活检而应用受限。外周血生物标志物,如血液肿瘤突变负荷(bTMB)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTCs)、外泌体、T细胞受体库(TCR)及循环免疫细胞等在抗肿瘤免疫治疗效果的预测方面均有价值。bTMB水平高的NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂治疗的效果更好,但预测界值仍未明确;ctDNA有助于识别局部晚期或转移性NSCLC患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗的应答,围手术期ctDNA清除率能够预测可切除NSCLC新辅助免疫治疗的预后和疗效;CTCs和外泌体的PD-L1表达增加均与NSCLC抗PD-1/PD-L1疗效呈正相关,CTC计数和纵向动态检测CTC PD-L1表达状态有望为NSCLC PD-1/PD-L1抑制剂治疗提供重要的疗效预测信息;外泌体上多种肿瘤相关蛋白均可预测NSCLC PD-1/PD-L1抑制剂的疗效;TCR库多样性和循环免疫细胞也都可作为经济、易获取、可重复的NSCLC免疫疗效预测因子,帮助临床医生筛选NSCLC PD-1/PD-L1抑制剂治疗高获益人群。

高基线肿瘤负荷相关的巨噬细胞通过IGFBP2-STAT3-PD-L1通路促进免疫抑制微环境的形成从而降低免疫检查点抑制剂的疗效

背景与目的多项临床研究表明,基线肿瘤负荷与免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)的疗效负相关。本研究旨在探讨高肿瘤负荷(high tumor burden,HTB)和低肿瘤负荷(low tumor burden,LTB)肿瘤对ICI治疗敏感性不同的具体机制。方法为了进行体内实验,我们通过皮下成瘤的方式建立了多种小鼠模型,并利用转录组测序、免疫组化和流式细胞术检测各组皮下瘤的免疫微环境。为了探讨潜在的分子机制,我们使用了细胞共培养、细胞因子抗体芯片、蛋白质印迹、流式细胞术和酶联免疫吸附测定等方法进行体外实验。结果我们发现抗程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)治疗对HTB组的MC38或B16皮下瘤均无效。通过流式细胞术我们发现,与LTB组相比,HTB组的皮下瘤中的CD8+T细胞浸润数量显著减少,而M2型巨噬细胞数量增加。这种变化既不受注射肿瘤细胞的初始数量或肿瘤年龄的影响,也不能通过减瘤手术来逆转。在皮下瘤生长的不同时间点,我们对小鼠进行腹腔注射集落刺激因子1受体(colony-stimulating factor 1 receptor,CSF-1R)抑制剂,发现只有在肿瘤早期阶段给药,才能使长到高肿瘤负荷时的肿瘤对抗PD-1治疗有反应,这是因为早期阶段给药可以让生长中的肿瘤保持“热”的肿瘤微环境。在机制方面,我们发现HTB肿瘤组织中胰岛素样生长因子结合蛋白2(insulinlike growth factor binding protein 2,IGFBP2)的表达水平显著升高。IGFBP2通过激活信号转导子和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3),促进M2型巨噬细胞中程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表达,而PD-L1+M2型巨噬细胞通过依赖PD-L1的方式抑制了CD8+T细胞的增殖和活化,从而发挥免疫抑制功能。结论本研究表明,ICI治疗在HTB肿瘤中疗效差的原因是HTB肿瘤通过IGFBP2-STAT3-PD-L1通路促进了PD-L1+M2型巨噬细胞的积聚,并对T细胞增殖和激活产生显著的抑制作用。

安罗替尼联合PD⁃1抑制剂二线治疗老年晚期肺腺癌患者的疗效及对T淋巴细胞亚群的影响

目的:探讨安罗替尼联合PD⁃1单抗在无驱动基因突变的老年晚期肺腺癌患者二线治疗中的疗效及对患者T淋巴细胞亚群的影响。方法:给予无驱动基因突变的老年晚期肺腺癌患者每3周1次帕博利珠单抗联合安罗替尼治疗,或每2周1次纳武利尤单抗联合安罗替尼治疗,采用实体瘤疗效评定1.1标准进行疗效评价,直至患者出现病情进展或治疗不耐受。采用流式细胞术检测患者治疗前后外周血中T淋巴细胞亚群的变化情况,同时监测患者的不良反应。结果:本方案客观缓解率为28.1%,疾病控制率为87.5%,总体中位无进展生存时间为6.2个月。治疗2个周期后CD3^(+)、CD4_(+)细胞水平及CD4^(+)/CD8^(+)明显高于治疗前,CD8+细胞水平明显低于治疗前(P<0.01)。结论:安罗替尼联合PD⁃1单抗免疫治疗在无驱动基因突变的老年肺腺癌患者的二线治疗中,可提高近期疗效,延长无进展生存期,并且有助于患者免疫功能恢复,改善生活质量,在临床中具有良好的应用前景。

CTLA-4与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗子宫内膜癌新进展

免疫检查点抑制剂(ICIs)是可调节免疫反应。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性死亡受体1 (PD-1)/程序性死亡受体配体1 (PD-L1)对应的免疫检查点抑制剂已在临床抗肿瘤中展现出极大优势。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点通路,激活免疫细胞识别和杀伤的功能治疗子宫内膜癌,从而达到抗肿瘤效果,应用前景广阔。