T细胞活化免疫球蛋白抑制V型结构域在幼年特发性关节炎中作用的初步研究

目的分析T细胞活化免疫球蛋白抑制V型结构域(V-domain Ig suppressor of T cell activation,VISTA)在幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)患儿外周血的表达情况,探讨其在发病中的作用。方法前瞻性收集不同亚型JIA患儿(47例)及健康儿童(10例)的外周血,利用流式细胞术检测CD14+单核细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞上VISTA、干扰素-γ(interfern-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表达情况。结果VISTA在JIA患儿中的表达水平比健康儿童低(P<0.05);不同亚型JIA患儿VISTA表达差异有统计学意义,以全身型表达水平最低(P<0.05);不同免疫细胞表达VISTA差异有统计学意义,单核细胞表面VISTA表达水平更高(P<0.05)。相关性分析发现CD4+T细胞上VISTA与IFN-γ(r=-0.436,P<0.05)、TNF-α(r=-0.382,P<0.05)表达呈负相关,CD8+T细胞上VISTA与IFN-γ(r=-0.348,P<0.05)、TNF-α(r=-0.487,P<0.05)表达呈负相关;CD14+单核细胞上VISTA与IFN-γ(r=-0.582,P<0.05)、TNF-α(r=-0.603,P<0.05)表达呈负相关。结论VISTA表达不足可能与JIA发病相关,增强VISTA的免疫调节作用可能是未来治疗JIA的途径之一。

新型免疫检查点分子VISTA的研究进展

T细胞活化V结构域免疫球蛋白抑制因子(VISTA)是一种新型免疫检查点蛋白,具有与B7家族相似但独特的结构。VISTA在多种细胞中表达,包括髓系细胞和肿瘤细胞。在肿瘤中,VISTA可能通过调节髓系细胞和T细胞起到免疫抑制的作用。临床研究发现,VISTA在多种癌症中表达并与患者预后相关,可能是癌症治疗的潜在靶点,已有多种VISTA拮抗剂正在研发中。然而对VISTA分子机制和在免疫治疗中的确切作用仍需进一步研究。VISTA最新研究进展包括其与配体的相互作用以及其在肿瘤免疫治疗中的应用可能是免疫检查点抑制剂治疗实体肿瘤的新理论依据。

VISTA作为免疫治疗新靶点的研究进展

T细胞活化V结构域Ig抑制因子(VISTA)作为一种新型的免疫检查点分子,在肿瘤微环境中通过结合其伴侣及介导免疫抑制的信号通路来削弱固有免疫和适应性免疫应答,进而促进肿瘤进展。VISTA在不同瘤种中的预后价值仍存在争议,然而,大多数研究更倾向于其作为负性预后指标。在临床前动物模型中,阻断VISTA可重新激活抗肿瘤免疫和增强程序性死亡受体1/程序性死亡配体1抑制剂的抗肿瘤活性,从而抑制小鼠肿瘤生长,这为探索新的免疫治疗靶点和克服免疫耐药提供了新的思路。当前已有多个VISTA抑制剂进入临床研究阶段,并取得阳性结果。因此VISTA是颇具潜力的免疫治疗新靶点。

VISTA在胃癌组织中的表达及其临床意义

目的探讨负性共刺激分子T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation,VISTA)的表达与胃癌患者临床病理参数及预后的关系。方法收集2011年1月至2012年12月在苏州大学附属第一医院接受胃癌手术的268例胃癌患者肿瘤组织并制作成组织芯片;免疫组化染色法检测组织芯片VISTA、浸润细胞标志物、γ干扰素(IFN-γ)的表达水平;荧光定量PCR(qRT-PCR)检测胃癌和胃炎组织中VISTA mRNA的表达水平;ELISA法检测血清IFN-γ的表达水平;进一步分析VISTA与IFN-γ、胃癌患者临床病理参数之间的相关性以及对患者预后的影响。结果VISTA主要在肿瘤浸润免疫细胞(122/268,45.5%)和间质细胞(148/268,55.2%)中表达,较少在肿瘤细胞(14/268,5.2%)中表达。VISTA与IFN-γ的表达水平呈正相关(P<0.05)。胃癌组织VISTA mRNA和蛋白质的表达水平均显著高于胃炎组织(P均<0.05),且其高表达与胃癌患者性别、肿瘤分期以及是否存在淋巴结转移之间呈显著相关性(P均<0.05)。VISTA低表达是影响胃癌患者总生存率的危险因素(P=0.035)。结论VISTA具有作为胃癌与胃炎鉴别诊断指标的潜能,可作为胃癌患者风险因素的预后标志物,但需联合肿瘤微环境中的其他指标分析以精准预测患者预后。

用于肿瘤治疗的免疫检查点及其抑制剂研究进展

肿瘤免疫检查点的发现为肿瘤免疫治疗提供了全新的思路。除了传统免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)之外,T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3/CD223)、具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫球蛋白(TIGIT)、B、T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、含免疫球蛋白V结构域T细胞活化抑制因子(VISTA)等新型免疫检查点也逐渐被发现,极大的丰富了肿瘤免疫治疗的选择维度。与之相关的免疫检查点抑制剂如CTLA4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)和替西木单抗(tremelimumab), PD-1/PD-1配体1(PD-L1)抑制剂纳武单抗(nivolumab)、帕姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)等相继问世,其在黑素瘤、非小细胞肺癌、消化道肿瘤等实体瘤的治疗方面获得了极大的成功。然而,免疫相关不良事件、耐药性等问题也应该引起足够的重视。本文主要对免疫检查点、免疫检查点抑制剂及其在恶性肿瘤中的应用等方面的研究进展进行综合评述。

新型免疫检查点在肿瘤治疗中的研究进展

免疫治疗在肿瘤治疗中显示出强大的生命力,其中免疫检查点的研究引起广泛关注。程序性死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)已在肿瘤治疗中取得较好的成果。此外,一些新型检查点,如腺苷酸A2A受体(A2AR),B7同源物3(B7-H3),吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),淋巴细胞激活基因3(LAG-3),T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域蛋白3(TIM-3)/CD366和T细胞活化的Ig可变区结构域抑制物(VISTA)等正处于研究中。其中,LAG-3、TIM-3和VISTA这三个检查点的抗瘤研究较多,阻断它们也可以取得抑制肿瘤细胞增殖、增强免疫细胞活化和提高生存率等效果。另外,这三个检查点阻滞剂可以和PD-1阻滞剂等联合使用,并且已经在临床试验中取得较好疗效。我们主要总结了各新型免疫检查点的研究进展及其在肿瘤治疗中的优缺点。