免疫检查点T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域、人内源性逆转录病毒-H长端重复相关蛋白2在子宫内膜癌中的表达及临床意义

目的分析免疫检查点T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)、人内源性逆转录病毒-H长端重复相关蛋白2(HHLA2)在子宫内膜癌(EC)中的表达及临床意义。方法选取2017年9月至2019年10月唐山市妇幼保健院收治的120例的EC患者作为研究对象,收集其的EC组织和癌旁正常组织。检测EC组织和癌旁正常组织VISTA、HHLA2的表达;采用Spearman分析免疫检查点VISTA、HHLA2的相关性;Kaplan-Meier分析VISTA、HHLA2与预后的关系;Cox回归分析影响EC患者预后的危险因素。结果EC组织中VISTA、HHLA2阳性表达率显著高于正常癌旁组织(P<0.05)。Spearman相关性结果显示EC组织中VISTA与HHLA2表达呈正相关性(r=0.587,P<0.05)。EC组织中VISTA、HHLA2表达与临床病理特征有关(P<0.05)。Kaplan-Meier曲线结果显示VISTA阳性表达患者3年生存率低于阴性表达患者(χ^(2)=11.864,P<0.05),HHLA2阳性表达患者3年生存率低于阴性表达患者(χ^(2)=4.975,P<0.05)。Cox回归分析结果显示VISTA和HHLA2是影响EC患者预后的危险因素(P<0.05)。结论免疫检查点VISTA、HHLA2在EC中高表达,其是影响EC预后的危险因素,二者可能是有价值的预后标志物。

免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)的研究进展

T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)是可抑制T细胞应答的负向免疫检查点分子,主要表达于造血细胞,具有受体和配体的双重功能,在肿瘤微环境和肿瘤浸润淋巴结中表达升高。VISTA可抑制T细胞对肿瘤抗原的应答,抑制T细胞分化为调节性T细胞(Treg),降低白细胞介素2(IL-2)的产生,具有免疫抑制和免疫调节的功能。但是VISTA并不会对B细胞的增殖产生影响。VISTA与转移性黑素瘤、诱导性黑素瘤和年龄相关的炎症表型的发生相关,并且具有与不同于程序性死亡蛋白1及配体1(PD-1/PD-L1)信号通路,联用VISTA/PD-1的单克隆抗体可取得更好的治疗效果。此外,VISTA在小鼠急性移植物抗宿主疾病模型上也表现出显著的调节作用。VISTA在免疫抑制中具有明确的功能,可能是这一生物学行为的核心控制元件,然而其天然配体及其发挥作用的内在机制尚不清楚。提示我们VISTA作为新发现的负向免疫检查点有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。

免疫检查点分子T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)研究进展

负性检查点调节因子(NCRs)可调节T细胞活化及免疫应答,在肿瘤和免疫性疾病中发挥重要作用。T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)属于B7家族成员新型免疫检查点,在骨髓来源细胞中高表达,且可抑制T细胞活化和增殖,在调节先天和适应性免疫应答中发挥重要作用,成为免疫治疗干预的潜在靶标。本文将对VISTA的结构、表达、功能及其在疾病中的作用进行综述。

T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域表达与宫颈鳞状细胞癌发生发展的关系及临床意义

目的探讨T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)的表达与宫颈鳞状细胞癌(CSCC)发生发展的关系,及对CSCC患者预后的影响。方法收集2014年3月至2019年4月苏州大学附属第一医院收治的116例CSCC、23例宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅰ级、23例CINⅡ~Ⅲ级和23例慢性宫颈炎患者的宫颈组织标本,采用免疫组化SP法检测VISTA的表达。通过随访获取CSCC患者的生存资料,采用Kaplan-Meier法进行生存分析,组间生存率比较采用Log rank检验。预后影响因素分析采用多因素Cox比例风险模型。结果CSCC组VISTA表达阳性率为32.8%(38/116),CINⅡ~Ⅲ级组阳性率为17.4%(4/23),CINⅠ级组和慢性宫颈炎组VISTA表达均为阴性。CSCC组与CINⅡ~Ⅲ级组、CINⅠ级组及慢性宫颈炎组比较,差异均有统计学意义(均P<0.01)。在116例CSCC患者中,VISTA表达与CSCC患者的国际妇产科联盟(FIGO)分期、淋巴结转移有关(均P<0.01)。VISTA阳性表达组患者平均生存时间为30.7个月,3年生存率为44.7%(17/38);而VISTA阴性表达组患者平均生存时间为49.1个月,3年生存率为87.2%(68/78)。多因素Cox回归分析显示,VISTA表达(P=0.001)和FIGO分期(P=0.047)为CSCC患者预后的独立影响因素,VISTA阳性表达患者的死亡风险是VISTA阴性表达患者的4.130倍。结论VISTA蛋白在CSCC组织中高表达,其表达水平与CSCC的发生发展密切相关。VISTA表达可作为CSCC预后的独立预测因子,为CSCC免疫检查点抑制剂治疗提供有力依据。

T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域和程序性死亡受体1分子联合阻断在小鼠结肠癌模型中抗肿瘤效应的研究

目的 探讨T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域分子（VISTA）和CD8、CD33分子在K-鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）基因外显子不同变异的结直肠癌组织中的表达及VISTA和程序性死亡受体1（PD1）拮抗剂CA170治疗对小鼠CT26结肠癌移植瘤模型抑制作用的机制.方法 收集经病理诊断与KRAS基因测序的结肠癌患者193例,免疫组织化学方法检测上述分子在肿瘤组织中的表达.用小鼠肠癌细胞株CT26构建BALB/c小鼠移植瘤模型,采用液相蛋白分析和流式细胞术和游标卡尺检测两组小鼠模型的多个细胞因子表达和移植瘤体中免疫细胞的变化以及瘤体抑制的指标.统计学分析以上指标.结果 大肠癌组织中VISTA、CD33、CD8分子表达在KRAS基因突变组和野生组之间差异有统计学意义（P =0.020、0.001、0.033）.CA170及对照组瘤体积分别为（1 173.3 ±531.2）、（6 399.4±1 790.5）mm3;两组间瘤体抑制率比较差异有统计学意义（P=0.000）;实验组间的细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、血管内皮生长因子（VEGF）、MCSF、趋化因子2（CCL2）、干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-10、IL-12以及调节性T细胞（Tregs）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的浸润差异有统计学意义（P =0.010、0.001、0.000）.结论 VISTA和CD33分子高表达及CD8＋的T细胞的低浸润状况与大肠癌的KRAS基因分型相关;VISTA和PD1分子联合阻断剂CA170治疗可以改善肠癌小鼠的全身免疫状况并显著减慢小鼠肠癌的生长.

VISTA信号阻断对DC-CIK杀伤恶性肿瘤细胞的影响

目的探讨阻断树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)表面T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)抗原,抑制由VISTA信号活化引起的免疫负调节,对其杀伤恶性肿瘤细胞的活性的影响。方法采用流式细胞术分析DC-CIK与抗VISTA抗体的结合情况,用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)法检测DC-CIK对人慢性髓系白血病细胞株K562的杀伤效应。通过细胞计数及流式细胞术分析VISTA抗体对DC-CIK增殖和分化的影响。结果培养成熟的DC-CIK与抗VISTA抗体温育后,其抗体结合率可达(10.26±0.57)%。随着效应细胞(DC-CIK)与靶细胞(K562细胞)比例的增高,实验组(经抗VISTA抗体处理的DC-CIK)和对照组(未经处理的DC-CIK)的杀伤活性均显著增高;当效应细胞∶靶细胞为10∶1和20∶1时,实验组的杀伤活性分别为(77.3±6.8)%和(92.8±5.9)%,均明显高于对照组[(64.8±4.0)%、(81.8±5.4)%](P<0.01)。温育54 h后,实验组的细胞数明显高于对照组(P<0.01),为对照组的1.35倍。实验组CD3^+CD56^+自然杀伤性T细胞(NKT)比例为(35.12±2.13)%,明显高于对照组[(21.35±1.32)%](P<0.01)。结论阻断DC-CIK VISTA信号可促进DC-CIK的增殖和分化,增强其对肿瘤细胞的杀伤效应。

乳腺癌患者不同病理特征中H3K9ac、PD-L1、VISTA表达及其联合检测对乳腺癌不良预后的预测价值

目的探讨乳腺癌患者不同病理特征中组蛋白H3第9位赖氨酸残基乙酰化(H3K9ac)、程序性死亡因子配体1(PD-L1)、T细胞激活抑制物免疫球蛋白的可变区结构域(VISTA)及其联合检测对乳腺癌不良预后的预测价值。方法选取2018年5月至2020年7月平顶山市第一人民医院收治的130例乳腺癌患者,免疫组化检测乳腺癌组织及癌旁组织中H3K9ac、PD-L1及VISTA表达情况。比较乳腺癌组织、癌旁组织中H3K9ac、PD-L1及VISTA表达情况;比较乳腺癌不同病理特征中H3K9ac、PD-L1及VISTA表达情况;随访3 a,根据是否发生转移、复发、死亡分为预后不良和预后良好;比较预后不良和预后良好乳腺癌患者H3K9ac、PD-L1及VISTA表达情况;分析H3K9ac、PD-L1、VISTA表达联合检测对乳腺癌不良预后的预测价值。结果乳腺癌组织中H3K9ac、PD-L1、VISTA高表达率均高于癌旁组织(P<0.05);不同组织分化程度、T分期、N分期、阳性淋巴细胞数目中H3K9ac、PD-L1、VISTA高表达率比较,差异有统计学意义(P<0.05);随访3 a,130例乳腺癌患者失访7例(5.38%),预后不良22例,预后良好101例。预后不良患者H3K9ac、PD-L1、VISTA高表达率高于预后良好患者(P<0.05);H3K9ac、PD-L1、VISTA联合检测预测乳腺癌患者不良预后的AUC为0.902,大于各指标单独预测的0.714、0.866、0.781(P<0.05)。结论乳腺癌患者癌组织中H3K9ac、PD-L1及VISTA均呈高表达,其高表达与分化程度、分期、淋巴细胞数目等病理特征相关,H3K9ac、PD-L1、VISTA联合检测对乳腺癌患者不良预后具有较高的预测价值。

免疫检查点VISTA及其在自身免疫性疾病中作用的研究现状

自身免疫性疾病是一类由于机体免疫耐受功能紊乱导致的慢性炎症性疾病,病因不清。T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域(VISTA)是一个新的、独特的负性免疫检查点分子,多数研究认为,VISTA可抑制T淋巴细胞和髓系细胞的活化和功能,在自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、自身免疫性脑脊髓炎、银屑病、自身免疫性肝炎)的发生发展中具有保护作用,并可作为十分有效的潜在免疫治疗靶点。本文将对VISTA及其在自身免疫性疾病中的作用研究进展做一综述。

新型免疫检查点在肿瘤治疗中的研究进展

免疫治疗在肿瘤治疗中显示出强大的生命力,其中免疫检查点的研究引起广泛关注。程序性死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)已在肿瘤治疗中取得较好的成果。此外,一些新型检查点,如腺苷酸A2A受体(A2AR),B7同源物3(B7-H3),吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),淋巴细胞激活基因3(LAG-3),T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域蛋白3(TIM-3)/CD366和T细胞活化的Ig可变区结构域抑制物(VISTA)等正处于研究中。其中,LAG-3、TIM-3和VISTA这三个检查点的抗瘤研究较多,阻断它们也可以取得抑制肿瘤细胞增殖、增强免疫细胞活化和提高生存率等效果。另外,这三个检查点阻滞剂可以和PD-1阻滞剂等联合使用,并且已经在临床试验中取得较好疗效。我们主要总结了各新型免疫检查点的研究进展及其在肿瘤治疗中的优缺点。