《双特异性T细胞衔接器治疗急性淋巴细胞白血病中国专家共识(2024年版)》解读

文章主要对《中华血液学杂志》发表的《双特异性T细胞衔接器治疗急性淋巴细胞白血病中国专家共识(2024年版)》进行解读。作为B细胞急性淋巴细胞白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)领域目前唯一上市的双特异性T细胞衔接器分子,贝林妥欧单抗在多个临床研究中被证明能为B-ALL患者带来良好的生存获益和可管理的安全性。本解读深入分析贝林妥欧单抗的关键临床研究数据,立足当下,展望未来,探讨了B-ALL领域治疗格局改变的方向。

双特异性T细胞衔接器治疗急性淋巴细胞白血病中国专家共识(2024年版)

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是最常见的急性白血病之一,发病急、进展快,化疗和移植的规范化应用已极大改善患者预后,但仍存在未满足的治疗需求。近年以双特异性T细胞衔接器(Bispecific T cell Engager,BiTE)为代表的免疫治疗发展迅速,为ALL治疗提供了更多选择,同时也对临床诊疗管理提出了更高的要求。专家组基于国内外最新循证医学证据、相关指南和临床实践,对2022年版《双特异性T细胞衔接器治疗急性淋巴细胞白血病指导原则》进行更新,制定了该版中国专家共识。

一种新的靶向CD19抗原的三特异性T细胞衔接器的制备及其抗白血病作用研究

目的制备一种新的靶向CD19的三特异性T细胞衔接器融合蛋白(19TriTE),研究其对CD19阳性血液肿瘤的免疫治疗作用。方法通过分子克隆技术构建19TriTE表达质粒,并通过真核蛋白表达系统成功表达该融合蛋白。体外实验验证19TriTE对T细胞的活化与增殖作用及介导T细胞发挥对CD19阳性肿瘤细胞的特异性细胞毒作用。结果①成功构建19TriTE融合蛋白表达质粒,并通过真核蛋白表达系统成功表达。②19TriTE可以特异性结合T细胞和Nalm6细胞,与T细胞的平衡解离常数为19.21 nmol/L,与Nalm6细胞的平衡解离常数为11.67 nmol/L。③2 nmol/L浓度的19TriTE与T细胞及Nalm6细胞共培养时,T细胞中CD69阳性表达率为35.4%,CD25阳性表达率为49.8%,较对照组显著升高。④19TriTE在浓度为1 nmol/L时即可显著促进T细胞增殖,第12天时,T细胞绝对计数由初始1×10^(6)扩增至7.4×10^(7),增殖74倍。⑤19TriTE融合蛋白能明显介导T细胞杀伤CD19阳性靶细胞且与剂量呈正相关,浓度为10 nmol/L时,靶细胞裂解率达50%。⑥脱颗粒实验验证,CD19阳性靶细胞存在时,19TriTE可以显著激活T细胞且与剂量呈正相关。⑦将19TriTE融合蛋白分别与过表达RFP及Luciferase基因的靶细胞及T细胞共培养,19TriTE能够介导T细胞杀伤CD19阳性的靶细胞。结论本研究成功构建及表达19TriTE融合蛋白,体外实验验证其可以有效活化T细胞,并促进T细胞增殖。同时,能够结合CD19阳性靶细胞和T细胞,促进T细胞发挥体外抗白血病作用,为进一步临床研究奠定基础。

靶向CD33抗原三特异性T细胞衔接器的制备及对白血病细胞的作用研究

目的研究靶向CD33抗原双特异性及三特异性T细胞衔接器对T细胞增殖及其抗白血病作用。方法构建抗CD33scFv-抗CD3scFv的双特异性T细胞衔接器(CD33-BiTE)及在BiTE基础上加入CD80胞外段的三特异性T细胞衔接器(CD33-TriTE)表达载体, 使用真核细胞表达系统表达蛋白并进行亲和层析纯化。检测CD33-BiTE及CD33-TriTE对T细胞活化增殖功能及对白血病细胞杀伤功能活性的影响。结果①成功构建了CD33-BiTE及CD33-TriTE表达载体, 在真核细胞中表达, 纯化得到的融合蛋白能与相同靶抗原流式抗体竞争结合于靶细胞表面。②CD33-BiTE及CD33-TriTE分别与人T细胞共培养12 d后, T细胞数扩增至基线值的(33.89±19.46)倍和(81.54±23.62)倍, CD33-TriTE促T细胞增殖能力明显优于CD33-BiTE(P<0.05)。③体外实验证实CD33-BiTE和CD33-TriTE均可增强T细胞对表达CD33白血病细胞的特异性杀伤作用, 且在一定浓度范围内, 浓度越高, 抗体的杀伤作用越强。④与CD33-TriTE相比, CD33-BiTE杀伤白血病细胞的同时增加其PD-L1表达, 而TriTE对过表达PD-L1的Molm13细胞具有更强的杀伤作用。结论该研究构建了CD33-BiTE及CD33-TriTE表达载体, 并在真核细胞表达了融合蛋白, 体外实验证实其促T细胞增殖活化的特性, 并具有促T细胞抗白血病作用。其中CD33-TriTE较CD33-BiTE促增殖效果更强, 且对PD-L1高表达的白血病细胞杀伤效果更强。

靶向DLL3治疗小细胞肺癌的研究进展

小细胞肺癌(SCLC)是一种预后不良的侵袭性神经内分泌癌,针对SCLC的一线治疗改善有限,目前尚无靶向治疗方法。Dalta样配体3(DLL3)是Notch信号抑制配体,是一种有吸引力的治疗靶点,其在SCLC细胞表面过表达,而在正常细胞上几乎不表达。当前正在开发几种DLL3靶向疗法,包括抗体-药物偶联物(ADC)、T细胞衔接器(TCE)分子和嵌合抗原受体基因修饰(CAR)T细胞疗法,用于治疗SCLC和其他神经内分泌癌。在SCLC治疗中,DLL3靶向ADC药物临床研究结果不理想,但DLL3靶向TCE和CAR在目前的研究中显示出了有效的抗肿瘤活性。本文回顾了目前正在开发的几种靶向DLL3药物的临床前和临床试验数据,讨论了DLL3靶向治疗的挑战和机遇,为临床治疗SCLC提供了新思路。

以T细胞受体为基础的免疫疗法研究进展

T细胞是机体抗肿瘤免疫的核心,以T细胞功能调控为基础的免疫检查点疗法已经在多种肿瘤的临床治疗中取得了重大突破,以基因工程化T细胞为基础的过继性免疫细胞疗法在血液瘤治疗中取得了重要进展,免疫治疗已经对肿瘤的临床治疗产生了深刻变革,成为肿瘤临床治疗策略的重要组成部分。T细胞受体(T cell receptor, TCR)赋予了T细胞识别肿瘤抗原的特异性,能够识别由主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)呈递的包括胞内抗原在内的广泛肿瘤抗原,具有高度的抗原敏感性,因而具有广泛的抗肿瘤应用前景。2022年第一款TCR药物的上市开启了TCR药物开发的新纪元,多项TCR药物临床研究表现出潜在的肿瘤治疗价值。本文综述了以TCR为基础的免疫治疗策略研究进展,包括T细胞受体工程化T细胞(Tcell receptor-engineered T cell, TCR-T)和TCR蛋白药物,以及基于TCR信号的其他免疫细胞疗法,以期为以TCR为基础的免疫治疗策略开发提供参考。

淋巴瘤的免疫治疗进展

淋巴瘤的治疗经历了从传统的细胞毒药物化疗向免疫药物靶向治疗的转变,传统药物的研究和应用不断发展,新药的研究和开发更是人们关注的热点。许多免疫治疗药物如单克隆抗体、抗体-药物偶联物、双特异性抗体T细胞衔接器、嵌合抗原受体T细胞、免疫检查点抑制剂及小分子抑制剂等,无论是单药还是联合用药,在初治和复发/难治性霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤的治疗中均展现出较好的疗效和安全性,为患者提供了更多的治疗选择。然而,免疫药物治疗淋巴瘤仍面临诸多挑战,需要进一步研究和优化。

双靶点嵌合抗原受体T细胞治疗CD19抗原表位缺失急性B淋巴细胞白血病一例报告并文献复习

目的:了解CD19异构体对双特异性T细胞衔接器(BiTE)治疗的反应,进一步探讨BiTE治疗无效的相关机制及相应的解决方案。方法:通过半定量RT-PCR的方法检测1例CD19+急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者BiTE治疗前后CD19异构体mRNA表达量的情况,Sanger测序对相应的异构体序列进行分析,流式细胞术及转录组测序分析治疗前后谱系特异性分子的表达情况。结果:患者初诊时即存在2号外显子缺失型CD19异构体的表达,BiTE治疗后患者未缓解,流式细胞术检测发现CD19抗原表达转阴,但2号外显子缺失型CD19异构体的表达量并无增加,且细胞表型及转录组测序均未见谱系转化的发生。外显子可变剪接引起的缺失型CD19异构体的表达及谱系转化并非该患者CD19抗原表位缺失的机制。该例患者在疾病进展退出BiTE治疗组之后,采用中国医学科学院血液病医院自主研发的CD22及CD19 CAR-T序贯治疗后完全缓解。结论:该例患者CD19抗原-缺失导致BiTE治疗无效,其缺失并非由可变剪接或谱系转换所致,更换为CD22、CD19双靶点CAR-T细胞治疗有效。