新药T-006对东莨菪碱所致记忆障碍模型动物学习记忆的改善作用

目的探讨新药T-006对东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍的影响及其作用机制。方法将72只♂昆明小鼠随机分为6组:正常对照组、模型组(给予东莨菪碱)、阳性药对照组(多奈哌齐+东莨菪碱)、T-006组(T-006+东莨菪碱,包括T-006 1 mg·kg^(-1)组、T-006 3 mg·kg^(-1)组和T-006 10 mg·kg^(-1)组)。连续给药14 d,给药d 11进行Morris水迷宫实验。水迷宫实验连续进行5 d,前4 d为定位航行实验,d 5为空间探索实验。定位航行实验时,除正常对照组外,每天每只小鼠于入水前20 min腹腔注射2 mg·kg^(-1)东莨菪碱造模,正常对照组腹腔注射等量无菌生理盐水。空间探索实验时,实验动物不再给予东莨菪碱造模并且不进行T-006给药。5 d水迷宫实验结束后,立即取样并检测大脑海马和皮层抗氧化能力相关指标以及乙酰胆碱酯酶活性。结果与正常对照组比较,模型组小鼠学习记忆能力明显降低,海马和皮层中超氧化物歧化酶(SOD)活性和谷胱甘肽(GSH)含量明显下降,丙二醛(MDA)含量明显升高,乙酰胆碱酯酶(Ach E)活性明显增高;各剂量的T-006均能明显改善小鼠学习记忆障碍,所试剂量(3、10 mg·kg^(-1))的T-006明显提高脑组织中SOD活性和GSH含量,并降低MDA含量和ACh E活性。结论 T-006能明显改善东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍,该作用机制可能与其抗氧化作用以及抑制乙酰胆碱酯酶活性有关。

T-006改善APP/PS 1/Tau转基因小鼠学习记忆功能及调控突触相关蛋白表达

【目的】在阿尔茨海默病(AD)APP/PS1/Tau(3×Tg)转基因小鼠模型中,探究四甲基吡嗪衍生物T-006改善3×Tg转基因小鼠学习与记忆功能的效果和机理。【方法】本研究以8月龄的3×Tg小鼠及同窝野生型小鼠为研究对象,实验小鼠分为WT组、WT+T-006(10 mg/kg)组、3×Tg组、T-006低中高剂量组(1、3和10 mg/kg)、多奈哌齐组(1.3 mg/kg)、美金刚组(5 mg/kg);T-006、多奈哌齐1 d给药1次,美金刚1 d给药2次,连续给药4个月;利用新物体识别、电跳台和水迷宫等行为学,对小鼠的学习与记忆能力进行评估;采用免疫组化技术观察小鼠海马区淀粉样蛋白斑块沉积;Westernblotting检测APP、BACE-1、PSD95、synapsinⅠ、synpainⅡ、synaptophysin、BDNF、CREB和p-CREB蛋白的表达。【结果】与模型相比,T-006显著性地减少小鼠在电跳台实验中的犯错次数(P<0.05)。West⁃ernblotting结果显示,T-006可以显著性降低APP蛋白表达,增加PSD95、synaptophysin、synapsinⅠ、BDNF蛋白表达(P<0.05)。【结论】T-006改善3×Tg小鼠的学习与记忆能力,降低APP蛋白表达,可能与增加突触相关蛋白的表达有关。