TBC1D1介导的GLUT4易位与糖尿病关系的研究进展

肥胖和2型糖尿病(T2DM)常伴胰岛素抵抗,而运动独立于胰岛素信号传导增加骨骼肌中的葡萄糖摄取,这使得运动成为增加胰岛素抵抗骨骼肌中葡萄糖摄取的有效刺激[1],因此,阐明收缩刺激肌肉是如何刺激葡萄糖摄取的机制,可能会为T2DM和肥胖的治疗提供依据。研究发现,运动通过对不同信号通路的调节刺激葡萄糖摄取,这些通路共同形成复杂且高度灵活的网络,引发一系列快速的细胞稳态适应。在运动过程中,葡萄糖的转运能力主要取决于细胞表面膜上葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达,而细胞能量传感器一磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶B(Akt)的活化可以增加细胞表面膜上的葡萄糖摄取和GLUT4表达,并通过无数下游靶标的磷酸化实现这一目标,其中一个靶标是TBC1D1[TB1(TRE-/USP,BUB2,CDC16)结构域家族成员1]。通过运动刺激激活不同的信号传导途径,最终导致隔离在GLUT4储存囊泡内的葡萄糖转运蛋白的细胞内储存动员或易位至细胞表面以促进从血液中除去葡萄糖。Hook等[2]证明TBC1D1的磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域可作为支架,能够募集参与GLUT4囊泡运输的蛋白质和调节剂。尽管研究证明TBC1D1介导的GLUT4易位与糖尿病改善有关,但所涉及的具体机制仍不完全清楚,因此,本文将从TBC1D1介导的GLUT4易位与T2DM和肥胖关系以及运动的改善作用方面的研究进展作一综述。

TBC1D1/4在有氧运动促进骨骼肌细胞葡萄糖转运中的作用

TBC1D1(Tre-2/BUB2/cdc1 domain family 1)和TBC1D4(又名Akt Substrate of 160 k Da,AS160)均为骨骼肌细胞内的GTP酶激活蛋白(Rab-GTPase activating proteins,Rab-GAP),参与骨骼肌细胞葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)在细胞内的转位过程,调节骨骼肌细胞葡萄糖转运。最新研究表明,TBC1D1和TBC1D4在有氧运动促进骨骼肌细胞葡萄糖转运过程中发挥重要作用,骨骼肌细胞胰岛素信号通路活性下降引起GLUT4转位异常、导致骨骼肌细胞葡萄糖转运能力下降。有氧运动能够显著改善机体能量代谢水平,已被广泛应用于临床肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢性疾病的治疗。本文综述TBC1D1和TBC1D4在有氧运动促进骨骼肌细胞葡萄糖转运中的作用,以期为运动防治代谢性疾病的机制研究提供理论依据。

AS160与TBC1D1:胰岛素和运动/骨骼肌收缩诱导葡萄糖转运的汇聚点

运动和胰岛素是诱导骨骼肌葡萄糖转运的两种重要生理因素,两者均能通过不同的信号转导通路诱导GLUT4从细胞内转位到细胞膜表面,从而调控骨骼肌的葡萄糖转运。研究表明,TBC1家族结构域家族成员蛋白激酶B蛋白底物160KDa(AS160/TBC1D4)和TBC1D1这两种同源蛋白均可在运动或胰岛素诱导下发生磷酸化,两者可能是运动和胰岛素调控骨骼肌葡萄糖转运信号通路的关键汇聚点。综述AS160与TBC1D1在胰岛素诱导骨骼肌葡萄糖转运中的不同作用以及运动/骨骼肌收缩对其的影响及其机制,以期深入了解运动如何改善胰岛素敏感性、为更科学的运动处方及其他干预措施的研发提供有价值的理论支持。

鸡TBC1D1基因SNPs检测及其与屠宰性状的关联分析

TBC1D1在许多基本的生理过程(如肌肉代谢)中起着重要的作用,调节着机体的能量平衡和脂质代谢。试验选取了128只二郎山地鸡,对TBC1 D1基因进行了单核苷酸多态性(SNPs)检测,并分析了其与鸡屠宰性状的关联性。结果发现,在所测群体中共检测到22个SNPs,其中呈现出高度连锁不平衡的SNPs有10个:2个SNPs(g.69307744C>T和g.69307608T>G)位于座位1;4个SNPs(g.69322320C>T、g.69322314G>A、g.69317290A>G和g.69317276T>C)位于座位2;4个SNPs(g.69349746G>A、g.69349736C>G、g.69349727C>T和g.69349694C>T)位于座位3。进一步分析22个SNPs与7个屠宰性状的关联性,结果发现,g.69307744C>T、g.69340192G>A和g.69355665T>C位点对初生重(BW)、胴体重(CW)、半净膛重(SEW)、全净膛重(EW)有明显的影响;g.69340070C>T位点与BW、SEW和BMW有一定的相关性,但其余SNPs在不同基因型和屠宰性状间均无显著相关性;座位1的单倍型CT-TG、座位3的合并基因型AG-TT-AC-CT与BW、CW、SEW和EW显著相关。本研究结果表明,TBC1 D1基因多态性与二郎山地鸡屠宰性状有一定的相关性,该基因可以作为改善其屠宰性状的候选基因。

鹌鹑FATP1、TBC1D1基因多态性及其与屠宰性状的关联分析

FATP1和TBC1D1基因在禽类糖类代谢和脂肪代谢中扮演着重要的角色,在家禽选育过程中可作为影响屠宰性能的候选基因。为了提高鹌鹑的屠宰性能,本试验选择145只鹌鹑作为试验材料,通过非探针高分辨率熔解曲线(HRM)的方法对其进行FATP1和TBC1D1基因分型,并与屠宰性状(活重、屠体重、腿肌重、胸肌重、全净膛重、半净膛重、胸肌率、腿肌率)进行关联分析。结果表明:FATP1基因有一个多态位点存在AA、AG、GG 3种基因型,AA基因型鹌鹑的活重、屠体重、半净膛重、全净膛重、腿肌重和胸肌重显著高于AG、GG基因型(P<0.05),且AA基因型鹌鹑的屠宰性能均明显高于其他两种类型的鹌鹑;AG、GG基因型间差异不显著(P>0.05),AA基因型鹌鹑的胸肌率高于AG基因型和GG基因型,GG基因型腿肌率高于AA基因型和AG基因型,但差异均不显著(P>0.05)。TBC1D1基因在变异位点处存在TT、TG和GG 3种基因型,TT基因型鹌鹑的半净膛重、全净膛重和胸肌重均显著高于TG基因型(P<0.05);TT基因型鹌鹑的活重、屠体重、半净膛重、全净膛重、腿肌重和胸肌重均显著高于GG基因型(P<0.05),TT基因型鹌鹑的腿肌率、胸肌率均高于TG基因型和GG基因型,但差异不显著(P>0.05)。说明AA、TT基因型有可能是影响朝鲜鹌鹑屠宰性状的主效基因型,在选种中可作为辅助选择的分子标记。

AMPK对Rab-GAP的调节作用研究

目的:检测激活型AMPK对Rab-GAP的调节作用,明确它们之间的上下游关系。方法:激活型AMPK腺病毒(AdAMPK-CA)感染C2C12小鼠骨骼肌细胞,通过细胞成像系统测定细胞中的荧光强度,明确AMPK-CA在C2C12细胞中表达。MTS试验确定没有细胞毒性的腺病毒浓度,Western blot检测AMPK底物ACC和两个Rab-GAP(TCB1D1和TCB1D4)的磷酸化。结果:AMPK-CA显著升高ACC的磷酸化,并磷酸化TBC1D1 Thr590和TBC1D4 Ser318。结论:AMPK直接磷酸化TCB1D1和TCB1D4。

高脂饲养小鼠糖耐量异常的机理研究

目的:研究高脂饲养对小鼠骨骼肌胰岛素信号通路的影响,并对其葡萄糖耐受机制进行初步探讨。方法:C57/B6J雄性小鼠随机分为正常对照组、高脂饲养组2组,分别进食正常饲料和高脂饲料,6周后检测小鼠空腹血糖、血脂并进行糖耐量试验。应用Western blotting检测骨骼肌中Akt及其底物TBC1D1信号分子的表达变化。结果:高脂饲养组小鼠血脂升高(P<0.05),空腹血糖及腹腔注射葡萄糖后在0.5、1、2 h3个时间点的血糖也显著上升(P<0.05),骨骼肌中Akt和TBC1D1磷酸化的表达水平均显著下降(P<0.01)。结论:高脂饲养小鼠存在糖耐量异常,骨骼肌中Akt和TBC1D1的磷酸化表达下降可能是高脂诱导小鼠糖耐量异常的机制之一。