TCR信号与免疫应答/耐受的关系

近年来关于TCR信号及其调控的研究表明,单一T细胞可借助不同信号调控区分"自己/非己"或"刺激/非刺激"。经阳性选择("自己"MHC分子教育)存活的克隆T细胞结合"自己/非刺激"MHC分子提呈的抗原肽,形成识别的单体模式,并导致耐受;也可以结合"非己/刺激"MHC分子提呈的抗原肽,形成识别的双体模式,并导致应答。即适应性免疫可调节或控制外周新现抗原的浓度,并提示免疫自稳而非免疫防御可能是其原始功能。

NOD小鼠胸腺细胞TCR介导的信号通路缺陷

目的 进一步研究NOD小鼠T细胞应答改变机理。方法 用抗TCR抗体、ConA激活NOD小鼠胸腺细胞 ,分析TCR介导的信号通路的水平。结果 与Balb c小鼠胸腺细胞相比 ,抗TCR抗体诱导的增殖应答较弱 ,与年龄及NOD胸腺CD4 +CD8- 和CD4 - CD8+SP细胞有关 ;rIL 2能部分恢复对TCR抗体应答的缺乏。NOD小鼠对PMA +IONO和PMA +anti TCR mAb应答正常 ,但对anti TCRmAb +IONO应答缺乏。结论 与年龄有关的NOD小鼠胸腺细胞对TCR抗体应答的缺乏与T细胞激活时上游PKC信号通路的缺乏有关。

IDDM患者T细胞受体介导的信号通路受损

目的 :进一步研究IDDM患者T细胞应答改变的机制。方法 :用抗TCR抗体激活患者外周血T细胞 ,分析TCR介导的信号通路的水平。结果 :与正常对照组相比较 ,抗TCR抗体诱导的增殖性应答较弱 (P <0 .0 5) ;rIL 2能部分恢复对抗TCR抗体应答的缺乏 ;抗CD2 8抗体刺激不能恢复TCR介导的增殖性应答 (P =0 .0 3 )。结论 :IDDM患者的T细胞对抗TCR抗体应答的缺乏与TCR介导的信号通路受损有关 ,但协同刺激信号通路正常。

T细胞受体(TCR)信号传递的调控及其功能

T细胞受体介导的T细胞活化在胸腺T细胞发育、T细胞亚群分化以及效应T细胞功能发挥过程中均起着至关重要的作用。TCR能特异性识别抗原提呈细胞表面MHC提呈的抗原肽(peptide),并将胞外识别转化成可向细胞内部传递的信号,通过诱导TCR邻近酪氨酸激酶活化,促进信号传递复合物组装,活化下游MAPK、PKC以及钙离子等信号途径,最终活化相应的转录因子,调控效应蛋白分子的表达,完成T细胞的活化。TCR信号传递过程受到不同类型调控分子的调控,这些具有调控功能的分子形成了一个复杂的调控网络来精细调控TCR信号的起始、强度及终止。

人Tfh细胞体外诱导分化条件的研究

为深入研究滤泡辅助性T细胞(Tfh)的分化调控机制,比较并建立了人Tfh细胞体外诱导分化的模型:分别采用外周血淋巴细胞直接分离以及磁珠分选后的细胞诱导分化,比较不同来源Na6ve T细胞的分化结果,同时探究了TCR刺激信号anti-h CD3e的固相包被与可溶性刺激对分化效率的影响,并考察极化因子IL-12不同浓度诱导Tfh细胞分化效果,利用流式细胞术检测Tfh分化效率(CD4+CXCR5+ICOS+PD-1+),结合ELISA法检测Tfh标志细胞因子IL-21的表达水平,最终确定了5μg/m L anti-h CD3e抗体预包被4℃过夜,磁珠分选后的T细胞在IL-12终浓度为1 ng/m L时与其他极化因子诱导分化6 d后,分化水平可达20.4%,初步建立了人Tfh细胞体外诱导分化最佳条件,为探讨人Tfh细胞分化机制及相关的靶向Tfh的分子药效、毒性与细胞水平的代谢实验提供了有效的检测平台。

透骨血竭散外敷对类风湿性关节炎大鼠T细胞抗原受体通路中Lck、Fyn蛋白表达及滑膜细胞凋亡的影响

【目的】探讨透骨血竭散外敷对类风湿性关节炎(RA)大鼠的治疗作用及机制。【方法】将44只大鼠随机分为假手术组、模型组、透骨血竭散组及扶他林组,每组11只。除假手术组外,其余各组大鼠构建RA模型。建模成功后,次日透骨血竭散组大鼠于左后足足跖部及踝关节外敷透骨血竭散,扶他林组相同部位外敷扶他林软膏,模型组及假手术组相同部位外敷空白凝胶膏剂。采用足容积测量仪测量大鼠左后足的肿胀体积;苏木素-伊红(HE)染色法观察踝关节病理形态并进行炎症细胞浸润评分;末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)介导的d UTP缺口末端标记(TUNEL)法测定滑膜细胞凋亡;蛋白免疫印迹法检测踝关节组织T细胞抗原受体(TCR)通路中Lck、Fyn蛋白表达;免疫组织化学法检测踝关节滑膜组织Bax、Bcl-2阳性表达。【结果】与假手术组比较,模型组大鼠足爪肿胀度升高,踝关节组织呈现明显RA病理改变,且炎症细胞浸润评分升高,踝关节组织Lck、Fyn蛋白表达水平升高,滑膜组织Bcl-2阳性细胞比率升高、Bax阳性细胞比率降低(均P<0.05);与模型组比较,透骨血竭散组及扶他林组的足爪肿胀度降低,踝关节组织病理损伤改善,且炎症细胞浸润评分降低,踝关节组织Lck、Fyn蛋白表达水平降低,滑膜组织Bcl-2阳性细胞比率降低、Bax阳性细胞比率升高(均P<0.05);透骨血竭散组各指标的改善效果优于扶他林组(均P<0.05)。【结论】透骨血竭散外敷可改善RA大鼠踝关节的肿胀,其机制可能与抑制TCR信号通路Lck、Fyn蛋白表达,抑制炎症细胞浸润,促滑膜细胞凋亡有关。

CD4^+记忆性T细胞产生的细胞学机制

在免疫应答中,初始T细胞增殖并分化为效应T细胞,其中很少一部分分化为T记忆细胞(Tm),后者具有介导再次免疫应答的作用。最近研究表明,CD4+Tm既可由活化的效应T细胞分化而来,也可以直接由初始T细胞分化而来。在此过程中,与效应T细胞竞争树突状细胞(DC)提呈的抗原信息、与DC接触的时间长短以及TCR信号的强弱均可影响CD4+Tm的形成。研究CD4+Tm形成的细胞学机制对了解机体免疫学功能,制备更有效的疫苗,研究肿瘤和自身免疫病的机制及治疗方案等均有重要的理论意义和实用价值。