基于双模块卷积神经网络的TCR-多肽结合位点预测

TCR(T细胞受体)-多肽结合位点的准确预测对免疫治疗和相关药物发现具有重要意义。文章综合多个文献及数据库整理了一个TCR-多肽结合位点数据集,并引入了一种基于卷积神经网络的预测方法Propep-TCR。该方法综合考虑了输入TCR的序列特征和结构特征,通过采用残基可变滑动窗口方法提取每个目标残基的特征向量。为解决数据集中正负样本不平衡的问题,还采用了改进的损失函数和过采样技术。实验结果表明,Propep-TCR可以成功预测出TCR序列中的潜在结合位点,取得了优于传统算法的性能,其预测准确度达到0.98,AUROC达到了0.95。

CRISPR/Cas9敲除内源TCR增强TCR-T细胞对HPV16阳性宫颈癌SiHa细胞的杀伤

目的:基于CRISPR/Cas9基因编辑技术制备无内源TCR的TCR-T细胞并鉴定其在体外杀伤HPV16阳性宫颈癌SiHa细胞的功能。方法:培养健康志愿者外周血CD8^(+)T细胞和Jurkat细胞,CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除CD8+T、Jurkat细胞的TCR基因,制备过表达转基因TCR的重组慢病毒,在敲除内源性TCR的CD8^(+)T和Jurkat细胞中用慢病毒过表达转基因TCR制备TCR-T细胞,多色FCM检测TCR-T细胞中TCR和CD3的表达水平,荧光素酶活性实验检测TCR-T细胞对HPV16阳性SiHa细胞的杀伤效率。结果:CRIPSR/Cas9基因编辑技术高效地敲除了外周血CD8^(+)T细胞和Jurkat细胞中的TRAC和TRBC基因,敲除效率分别为(81.4±4.5)%、(98.5±0.07)%,制备的无内源TCR的TCR-T细胞高效表达转基因TCR,在外周血CD8^(+)T和Jurkat细胞中表达率为(66.0±17.8)%、(97.3±2.6)%,敲除内源TRAC和TRBC基因有效增强CD8^(+)T和Jurkat细胞膜表达转基因TCR(均P<0.01),敲除内源TCR增强TCR-T细胞特异性杀伤HPV16阳性的SiHa细胞[(71.4±1.0)%vs(35.1±2.0)%,P<0.01)]。结论:无内源TCR的TCR-T细胞显著增强转基因TCR的表达和对HPV16阳性宫颈癌SiHa细胞的靶向杀伤能力,为提高TCR-T细胞的临床疗效提供了实验依据。

首例TCR-T细胞治疗晚期胰腺癌的伦理审查实践

回顾性报告北京大学深圳医院伦理委员会对院内开展的首例TCR-T技术治疗晚期胰腺癌个案研究进行伦理评估、讨论、审查和做出决定的情况,讨论的问题包括该案例的性质、风险获益评估、知情同意以及风险控制。最后提出加强创新性治疗研究项目的监管,运用医患共同决策模式实行充分有效的知情同意和提升伦理实质审查能力等三个方面的建议,以期为伦理委员会审查细胞治疗等前沿技术的临床研究项目提供参考。

乳腺癌组织中TCR-ζ链的表达及外周血中CD8^+CD28^+和CD8^+CD28^-、CD95表达临床意义

目的分析TCR-ζ链在乳腺癌组织中的表达及临床意义。方法收集2015年5月~2017年8月延安大学附属医院(以下简称“我院”)经过手术及病理证实的乳腺癌患者30例(对应肿瘤组织标本,癌旁组织),收集同期来我院体检及治疗健康人群、乳腺纤维腺瘤、乳腺囊性增生病各30例作为对照,采用流式细胞技术对乳腺癌组织、癌旁组织及正常乳腺组织TCR-ζ链进行检测,并且检测乳腺癌患者血清CD8+CD28+和CD8+CD28-、CD95、TCR-ζ链的表达,分析乳腺癌组织、正常乳腺组织及癌旁组织TCRζ链的表达;外周血中各组CD8+CD28+和CD8+CD28-、CD95、TCR-ζ链表达对比及外周血、癌组织中TCRζ链表达与乳腺癌病理特征的关系。结果正常乳腺组织、癌旁组织、乳腺癌组织TCR-ζ链相对表达量差异有统计学意义(P < 0.05),其中癌旁组织、乳腺组织表达水平均高于正常乳腺组织(P < 0.05)。外周血中CD8+CD28+、CD8+CD28-、CD95、TCR-ζ链等免疫指标在乳腺癌、乳腺纤维腺瘤、乳腺囊性增生病四种类型患者间差异有统计学意义(P < 0.05),其中乳腺癌患者血清CD8+CD28+、CD8+CD28-、CD95、TCR-ζ链表达水平高于乳腺纤维腺瘤、乳腺囊性增生病及健康人群相应水平,差异有统计学意义(P < 0.05);外周血TCR-ζ链表达水平与癌原发灶大小、淋巴结是否转移、手术前后及CA125水平关系分析差异有统计学意义(P < 0.05)。结论检测外周血TCR-ζ链对乳腺癌患者进行提前筛选、诊断或了解患者病情状况,其在临床上是非常有意义的指标。

IgH、TCR-γ基因重排与免疫组化诊断非霍奇金淋巴瘤的价值

目的 探讨基因重排与免疫组化在诊断非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’slymphoma,NHL)中的价值。方法 对131 例NHL的石蜡包埋组织进行免疫组化和基因重排检测。结果 60例B细胞NHL中51例IgH基因重排检测为阳性,阳性率 85%;50例T细胞NHL中38例TCR -γ基因重排检测为阳性,阳性率76%;HE形态学和免疫组化分型诊断率为84%(110 例),加用IgH和TCR -γ基因重排,分型诊断率达94.6%(124例),两分型诊断率差异有显著性(P<0.05)。6例巨大淋巴结 增生和3例血管免疫母细胞性淋巴结病IgH和TCR -γ基因重排检测均为阴性。基因重排与形态学和免疫组化结果不相符的 病例有7例。结论 联合运用免疫组化和基因重排技术,可提高NHL的分型诊断率。

500kV变电站TCR-Based SVC的技术改进方向探讨

以电网安全优质经济运行为目的,基于当代SVC的发展状况,以500kV云田变电站TCR-BasedSVC为例,探讨我国500kV变电站(5地)6套TCR-BasedSVC的技术改进方向,结论是用国产MCR替代TCR,组成MCR-BasedSVC是上策。

TCR-SVC与MCR-SVC对大规模风电并网电能质量的影响

在大容量风电场并网中,对安装的TCR型SVC或MCR型SVC装置,分析了其结构及运行原理。针对通过仿真分析不同SVC对风电场电能质量的改善,提出了采用实时实验的方式检测某相近工况相似两处100 MW风电场分别装有两种SVC后的并网电能质量,最后通过数据对比分析了不同类型SVC对风电场并网后母线电压谐波、电流谐波、电压闪变的影响及其特点。

2种电泳在淋巴瘤TCR-γ基因重排研究中的应用

目的 探讨不同电泳方法在淋巴瘤T细胞受体γ(TCR γ)基因重排研究中的应用及其意义。方法 在聚合酶链式反应 (PCR )中采用T细胞受体γ基因重排通用引物 ,对 3 0例T细胞淋巴瘤和 3 0例B细胞淋巴瘤组织扩增 ,并采用琼脂糖凝胶电泳和单链构型多态性分析实验对扩增产物进行研究。结果 2 9例T细胞淋巴瘤扩增产物在琼脂糖电泳中为阳性 ,其中 2 7例在SSCP分析实验中为阳性。 16例B细胞淋巴瘤在琼脂糖电泳中为阳性 ,其中 3例在SSCP分析实验中阳性。所有在琼脂糖电泳中阴性的PCR产物在SSCP分析实验中也为阴性。在琼脂糖电泳中真阳性与假阳性条带有差异。结论 在TCR γ基因重排扩增产物分析中 ,琼脂糖凝胶电泳可能产生假阳性结果 ,但无假阴性 ;琼脂糖凝胶电泳中的假阳性可在SSCP实验中排除。 2种电泳方法同时应用 ,可以减少工作量 。

TCR-TSF型滤波补偿装置的仿真研究

研究了一种基于TCR和TSF混合型滤波补偿装置。分析了该类滤波装置的结构、工作原理、谐波抑制机理以及控制系统原理和控制策略。仿真结果验证了装置的有效性和可行性,可进行深入研究,且能够在工程应用中很好地解决相关电能质量问题。

TCR-CD3复合物跨膜区自组装的分子机制

目的T细胞受体-共受体复合物(TCR-CD3)在适应性免疫应答中起着重要作用,其亚基间的相互作用一直是研究热点。由于传统实验的局限性,对于跨膜蛋白TCR-CD3复合物的研究不能深入到微观层面。方法利用分子动力学模拟方法(包括粗粒化模拟、拉伸动力学、全原子模拟)分析TCR-CD3复合物的自组装机制。结果通过粗粒化模拟(CGMD)发现,TCR-CD3复合物在组装过程中存在着αβ依次结合δε’、γε、ζζ’的组装顺序,并阐述了α;突变会降低α;与δε’的相互作用。结论本文论证了仅存在TCR-CD3复合物的跨膜区不足以介导TCR-CD3复合物亚基间的特异性相互作用。拉伸动力学(SMD)和全原子模拟(AAMD)的结果说明,ζζ’与TCR-CD3其余部分之间的胞外区相互作用强于跨膜区,同时ζζ’的缺失对αβδε’γε的稳定性影响最小,而δε’的缺失对αβγεζζ’的稳定性影响最大。

基于精确线性化算法的TCR-TSC型SVC控制器设计

对具有TCR-TSC型SVC的单机无穷大电力系统构建了仿射非线性系统的数学模型,利用状态反馈精确线性化原理将原非线性系统转化成完全可控的线性系统。在系统的最优二次型控制指标下设计出了满足系统的最优控制规律的控制器。最后通过对比仿真,验证了所设计出的非线性最优控制器的正确性和有效性。

TCR-T细胞治疗技术的研究进展

手术、放化疗作为传统治疗手段虽然在一定程度上能改善患者的生存率和预后,但仍然不能革命性地改观肿瘤患者的生存情况。TCR-T细胞治疗作为肿瘤免疫治疗中的重要部分,因在实体瘤中的成功应用,被认为是迄今最有前景的肿瘤免疫治疗方式之一。本文就TCR-T细胞免疫疗法的历史背景、TCR-T细胞免疫疗法原理、特异性TCR-T细胞治疗技术及其应用前景进行综述。

实体肿瘤TCR-T治疗研究的现状与面临的挑战

T细胞表面含有特异性的T细胞受体(T cell receptors,TCR),能够识别不同的肿瘤抗原,从而实现对癌变细胞的杀伤和清除。TCR工程化T细胞(TCR-engineered T cells,TCR-T)治疗即是通过钓取针对肿瘤细胞的特异性TCR,并应用基因工程技术改造T细胞,输注体内后可达到治疗肿瘤的目的。尽管TCR-T治疗取得一定成果,但是还存在治疗毒性、T细胞浸润有限、抗原特异性不佳等问题,需要不断优化TCR-T治疗的安全性和有效性。因此,本文阐述了目前国内外关于实体肿瘤TCR-T治疗的研究现状以及存在的问题与对策。

基于MATLAB的TCR-TSC型无功补偿装置(SVC)仿真研究

本文阐述了一种TCR-TSC型无功补偿装置(SVC)设计,对系统级模型进行理论分析,利用了交流无触点开关系统与矢量控制系统,采用MATLAB对模拟系统进行了仿真,仿真结果表明了该设计方法的正确性和有效性。

肿瘤精准靶向免疫治疗的关键:T细胞受体抗原筛选技术

过继性T细胞疗法在实体瘤治疗中展现了良好的前景,成为目前肿瘤治疗领域的一大研究热点。其中,TCR-T疗法主要通过T细胞受体(TCR)与抗原肽-主要组织相容性复合体(pMHC)的特异性识别,进而激活过继性T细胞的抗肿瘤免疫反应。因此,全面解析TCR所靶向的抗原信息有助于提高TCR-T疗法在临床应用中的有效性及安全性。然而,高效、高通量的TCR抗原筛选技术的缺乏限制了TCR-T疗法的发展。近年来,随着高通量测序技术、质谱流式细胞技术和计算生物学的快速发展,研究人员开发了多种TCR抗原筛选技术用于解析TCR及其特异性识别的抗原信息。本文从抗原定向筛选、TCR定向筛选以及双向筛选三方面对TCR抗原筛选技术进行归纳总结,系统介绍其优缺点,展望TCR抗原筛选技术领域的发展前景,为未来抗原筛选技术的开发提供了新思路。

TCR-T细胞免疫疗法治疗肝细胞癌的研究现状及策略

肝细胞癌是原发性肝癌的主要病理类型,目前的临床治疗方法难以达到理想的效果,迫切需要探索新的、有效的治疗方法。T细胞受体基因工程改造T细胞(TCR-T)疗法因在实体瘤中的成功应用,被认为是最有前景的免疫治疗方式之一。本文主要从TCR-T治疗在肝细胞癌中的研究进展进行综述,并针对性提出一些解决策略,包括优化TCR亲和力、降低毒性反应、减少外源性和内源性TCR双链错配、改善肿瘤微环境、促进TCR-T细胞扩增。

霍奇金病单个H/R-S细胞TCR-γ基因重排的研究

目的 从单个细胞水平检测H R S细胞是否存在T细胞受体 (TCR) γ链基因重排 ,以研究其是否来源于分化早期的T淋巴细胞。方法 用显微操作仪从冷冻的新鲜活检组织切片中挑取CD30阳性的H R S细胞 ,提取其DNA并行聚合酶链反应 (PCR)。TCR γ基因重排的PCR采用半巢式扩增法 ,首轮用与TCR γ基因Vγ和Jγ区 (包括N区 )互补的引物对加入β 珠蛋白引物行混合扩增 ,对其中 β 珠蛋白扩增阳性的PCR产物进行第二轮PCR扩增 ,检测其TCR γ基因重排。 结果 在 6例霍奇金病冷冻切片中挑取的 5 6个CD30阳性的H R S细胞中有 2 4个细胞具有特异性的 2 6 8bp大小的β 珠蛋白PCR产物带。在第二轮扩增中 ,这 2 4个 β 珠蛋白阳性的H R S细胞均未发现有TCR γ基因重排。结论 所选病例中的H R S细胞并非来源于T淋巴细胞 ,可能来源于B淋巴细胞。

基于TCR模型的台风极值降雨强度预测

近些年台风带来的强降雨与洪水灾害给沿海城市造成严重的经济损失和人员伤亡,极端降雨环境多数是在台风作用下产生的,且极值降雨强度是城市防洪排涝、排水规划和工程设计的雨量计算依据。为更加合理准确地预测极值降雨,文章引入热带气旋降雨(tropical cyclone rainfall,TCR)模型,利用蒙特卡罗(Monte Carlo)技术模拟香港地区的极值降雨强度。对比相关规范与历史数据,该方法能较好地预测极值降雨强度,为后续台风降雨灾害危险性分析和排水工程建设研究提供一定的参考。

TCR-T细胞疗法的开发与产业化

近年来肿瘤免疫疗法在肿瘤治疗中获得重大突破,主要包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗以及肿瘤疫苗等。过继性细胞治疗中嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)-T、T细胞受体(T cell receptor,TCR)-T疗法均发展迅速,CAR-T在血液疾病中的疗效显著,但在实体瘤中治疗中疗效不甚理想。TCR-T疗法被普遍认为在实体瘤治疗中更具有潜力,且已在一些临床试验中获得令人鼓舞的临床效果。本文将从TCR-T简介、与CAR-T的差异、开发流程、临床进展、企业研发及存在的挑战等方面对TCR-T疗法进行综述。

TCR DNA疫苗在自身免疫病中的研究进展

自身免疫病(AID)是由于机体对自身抗原失去耐受,免疫系统攻击自身组织或细胞引起组织器官或细胞损伤,并出现一定临床表现的疾病。研究证明,在AID的治疗中,致病性T细胞可以被TCR疫苗选择性抑制或杀伤,应用前景很广阔。本文从TCR疫苗的作用机制、相关疾病以及疫苗的安全性等方面,对其在AID领域的研究现状进行简要综述。