伊马替尼衍生物TEB-415对多发性骨髓瘤细胞的作用研究

目的:探究伊马替尼衍生物TEB-415和伊马替尼对多发性骨髓瘤细胞U226,H929,RPMI8226,MM1R和MM1S增殖抑制作用。方法:通过改良伊马替尼的化学基团,合成了伊马替尼的衍生物TEB-415。以不同浓度的TEB-415,伊马替尼和硼替佐米处理U226,H929,RPMI8226,MM1R和MM1S细胞72 h,应用CCK-8法检测细胞的增殖水平,观察细胞形态,并计算IC_(50)。结果:TEB-415可显著抑制H929和RPMI8226骨髓瘤细胞的活力。TEB-415浓度<0.1 nmol/L时,>50%H929细胞死亡,而伊马替尼半数抑制浓度(IC_(50))为0.123 mol/L,硼替佐米半数抑制浓度(IC_(50))为0.03 nmol/L。TEB-415浓度11.9 mol/L时,>50%RPMI8226骨髓瘤细胞死亡,而伊马替尼浓度达到12.8mol/L时,细胞仍然状态良好。结论:TEB-415对多发性骨髓瘤细胞H929的杀伤能力远远强于伊马替尼,仅次于硼替佐米。TEB-415对伊马替尼不敏感的RPMI8226细胞,仍然具有一定的杀伤作用。

在线固相萃取-高效液相色谱系统在高抗癌活性化合物TEB-415药代动力学中的应用

应用在线固相萃取（ SPE）-高效液相色谱（ HPLC）方法研究TEB-415在小鼠体内的药代动力学。通过在线SPE-HPLC方法结合Ultimate3000系统测定TEB-415血药浓度,使用 Venusil MP C18分析柱（150 mm ×4.6 mm,5μm）,乙腈-5mmol/L磷酸盐缓冲液（pH 3.5）为流动相,流速1.0 mL/min,等度洗脱； Capcell MF Ph-1为在线SPE柱（10 mm×mm,5μm）,水为淋洗液,洗脱剂为水-乙腈,检测波长262 nm。采用WinNonlin5.2软件计算药代动力学参数。血浆中 TEB-415测定的线性范围为100～20000μg/L,定量限（ S/N≥10）为20.0μg/L,提取回收率为90.5％～94.6％,日内与日间精密度RSD均小于3.5％,短期稳定性、冻融稳定性及长期稳定性准确度为91.49％～101.96％。 TEB-415口服给药后,在小鼠体内平均达峰时间tmax为5.29 h,平均药峰浓度Cmax为3403μg/L, TEB-415的0～t时间段药时曲线下面积AUC值为AUC0-t=24600μg/L·h,平均半衰期t1/2=3.84 h,体内平均滞留时间MRT =6.56 h,呈现吸收速度适中、吸收程度较高、体内消除速度适中的药代动力学特点。