TIM-3分子与临床疾病相关研究进展

TIM-3是TIMs家族中一个重要的成员,具有多种生物学作用。它是区分Th1/Th2细胞特异性的表面标志,还参与机体的固有免疫和特异性免疫应答的调节,与多种临床疾病的致病机制密切相关。本文就TIM-3的结构、表达、配体及与多种临床疾病的关系作一综述。

T细胞免疫球蛋白粘蛋白家族Tim-3分子与肿瘤免疫

Tim-3最先被发现其表达于IFN-1分泌型CD4＋ Th1和CD8＋Tc1细胞，是区分Th1和Th2细胞的表面标志，通过与其配体半乳凝素-9相互作用抑制Th1细胞免疫应答，与多种免疫性疾病的致病密切相关。机体免疫系统在肿瘤发生发展过程中能产生抗肿瘤免疫应答，同时肿瘤细胞也可能通过多种机制逃避机体的免疫攻击。越来越多的研究发现，Tim-3表达于多种肿瘤相关的免疫细胞，且其表达水平和功能各异，其可以通过参与T细胞功能障碍或耗竭及扩增髓系来源抑制细胞等在肿瘤免疫中起着负向调控作用，但Tim-3也可能通过促进DC的成熟和激活NK细胞来增强肿瘤免疫应答，从而在多细胞水平上参与肿瘤免疫。

膜型Tim-3分子促进荷瘤小鼠抗肿瘤免疫应答的研究

目的研究膜型Tim-3分子对H22肝癌细胞生长的抑制效应,探讨膜型Tim-3分子对荷瘤小鼠免疫系统的影响。方法以H22肝癌细胞接种于BALB/c小鼠大腿肌肉建立小鼠实体瘤模型,采用原位注射裸DNA的方法在小鼠体内表达膜型Tim-3进行基因治疗,观察Tim-3对肿瘤生长的抑制作用;采用RT- PCR技术在肿瘤生长不同时期检测Tim-3对4-1BB、IFN-γ、galectin-9等免疫相关基因表达的影响;流式细胞术检测膜型Tim-3对脾细胞增殖活性及细胞毒活性的影响;观察Tim-3+4-1BBL协同抗肿瘤作用。结果体内转染表达Tim-3对肿瘤的生长有明显的抑制作用。流式细胞术结果显示,在小鼠荷瘤早期,Tim-3可提高脾细胞在特异性抗原刺激下的增殖反应和对H22肿瘤细胞的细胞毒作用;Tim-3与4-1BBL协同作用时抗肿瘤作用更加明显。结论膜型Tim-3可在免疫启动阶段作为正向免疫调节因子增强抗肿瘤免疫应答,并可与4-1BBL协同产生更强的抑瘤效应。

FoxP3/Tim-3信号通路中的相关基因在系统性硬化症中的免疫学分子机制研究

目的:探讨叉状头转录因子(FoxP3)/T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(Tim-3)信号通路中的相关基因在系统性硬化症(SSc)中的表达。方法:收集我院30例系统性硬化症患者和15例健康对照的外周血,分离得到外周血单核细胞(PBMCs),流式细胞术检测PBMCs中CD4+CD25+Treg细胞和Th17辅助细胞(Th17)变化,RT-PCR检测PBMCs中FoxP3和Tim-3mRNA变化,ELISA检测细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)及γ干扰素(IFN-γ)含量。结果:与健康对照组相比,SSc患者PBMCs中Treg细胞和Th17细胞数目上升,但二者比值下降,FoxP3mRNA表达量下降,而Tim3mRNA表达量上升;CTLA-4及IFN-γ含量皆下降。结论:SSc患者PBMCs中T调节细胞(Treg)和Th17水平提高,但功能上存在缺陷,可能与FoxP3/Tim-3信号通路中相关基因表达变化有关。

T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3与抗肿瘤免疫

T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(TIM-3)是一种免疫检查点分子,在T细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞(DC)等多种免疫细胞上表达,并通过与多种配体结合而发挥免疫抑制作用。作为一种免疫负调节分子,TIM-3可以通过抑制CD8+T细胞的作用,增强调节性T(Treg)细胞的免疫效应,从而影响机体抗肿瘤免疫反应。阻断TIM-3信号通路、联合阻断TIM-3与PD-1,以及抑制TIM-3和半乳凝素9(Gal-9)之间的相互作用,均可增强免疫细胞的抗肿瘤作用。目前,TIM-3抗体和小分子抑制剂等药物分子正处在临床前研究阶段,显现出巨大应用价值。本文综述了TIM-3的结构、与配体和细胞的相互作用,深入探索了TIM-3在肿瘤进展中的作用及作为治疗靶点的潜力,发掘其在抗肿瘤免疫中的应用前景,为开发新的肿瘤治疗策略提供了理论基础和潜在靶点。

TIM-3/galectin-9参与慢性淋巴细胞白血病患者T细胞的负性调控

目的探讨慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域分子3/半乳糖凝集素9(TIM-3/galectin-9)信号通路对调节性T细胞(Treg)及Th17细胞的调控作用及临床意义。方法采用流式细胞术检测36例健康体检者和40例初诊CLL患者外周血Treg、Th17细胞及其上TIM-3的表达,用ELISA检测血清中白细胞介素10(IL-10)、IL-17及galectin-9的水平。结果与健康对照组相比,CLL组TIM-3^+Treg、Treg/Th17细胞比值、TIM-3^+Treg/TIM-3^+Th17比值、IL-10、galectin-9水平及IL-10/IL-17比值增加;CLL患者T细胞上TIM-3、galectin-9的表达,IL-10/IL-17比值随Binet分期增加而增加。结论TIM-3/galectin-9信号通路参与CLL T细胞的负性调控。

Tim-3在急性髓系白血病患者NK细胞上的表达特征及其临床意义

目的 探讨负性共刺激分子Tim-3在初诊急性髓系白血病(AML)患者外周血自然杀伤细胞(NK细胞)表面的表达特征及其临床意义.方法 采集2013年6月至2014年6月苏州大学附属第一医院血液内科收治的未经任何临床措施干预的39例AML患者外周血及28名健康志愿者的外周血,采用CD3-、CD56+、Tim-3+为标志,经免疫荧光标记和流式细胞术检测Tim-3在AML患者外周血NK细胞上的表达.结果 初诊AML患者外周血NK细胞占淋巴细胞比例为(5.74±5.31)%,较正常对照组的(12.55±6.33)%显著下降(t=4.596,P<0.001);初诊AML患者外周血NK细胞上Tim-3的表达水平为(42.67±19.08)%,较正常对照组的(60.99±20.69)%显著下降(t=3.781,P<0.001).AML患者外周血NK细胞比例与其染色体核型相关(t=2.915,P<0.05);Tim-3在AML患者NK细胞表达水平与患者诱导缓解率、危险分层相关(P值均<0.05).结论 AML患者外周血中NK细胞比例及Tim-3表达水平明显下降,Tim-3在AML患者外周血NK细胞上表达下调与AML的预后相关.