生草乌及配伍诃子的整合TK-TD模型研究

目的:应用整合的毒物代谢动力学(TK)-毒物效应动力学(TD)模型作为一种新的定量框架来评估生草乌引起的异常心率(HR)合并QT间期变化。初步应用于探讨草乌诃子1∶1、1∶3、3∶1配伍后的TK-TD拟合,进一步研究诃子草乌配伍"减毒存效"可能的机制。方法:建立TK-TD结构模型和原假设H0:Σ=S,采用Amos 24.0进行相关性分析和模型检验,运用建立的TK-TD模型框架对草乌与诃子1∶1、1∶3、3∶1配伍结果进行模拟,ADAPT 5用于模拟TK-TD模型。结果:采用最大似然法(ML)法,0.5~12h拟合值全部落到最大和最小区域范围内。通过AMOS分析对假设模型的正确性验证得到变量的载荷系数均>0.7,χ2值为4.169,显著性水平PL=0.041表示有显著性差异;RMSEA值<0.08模型拟合最好,得到0.162与0.08较为接近,说明模型拟合好。同时,HR和QT间期的载荷系数(相关系数)为-0.965,说明二者间呈现负相关性;草乌与诃子按照1∶1、1∶3、3∶1比例配伍后的TK-TD整合模型拟合结果显示模型整体对配伍后次乌头碱的大鼠体内过程和效应的拟合度较低。结论:采用草乌建立的TK-TD模型虽不能很好地预测草乌与诃子配伍后的TK和TD过程,但整合的TK-TD模型能够科学准确地预测大鼠生草乌中毒的心脏毒性。

生草乌所致心脏毒性的毒代动力学/毒效动力学模型研究

目的:本文主要是探讨生草乌所致心脏毒性的毒代动力学/毒效动力学(TK-TD)的研究。创新性的应用了ADAPT 5建立了一个拥有间接响应毒效的整合TK-TD模型,作为一种新的定量框架来评估生草乌引起的异常心率合并QT间期的变化。方法:生草乌灌胃给药后大鼠体内的TK-TD模型研究:①血浆药物浓度的测定:雄性SD大鼠随机分为空白对照组和生草乌0.36 g/kg、0.42 g/kg、0.49 g/kg组,单次灌胃给药后0.5、1、1.5、2、3、5、7、10、12和24 h颈动脉取血,记录心率(HR)和QT间期指标,采用UPLC/Q Exactive MS技术测定血浆药物浓度(观测值)。②毒物代谢动力学模型建立:时间t与观测值做药时曲线关系,对4种备选TK模型进行ADAPT 5程序下的最大似然法(ML)测试分析,采用AIC和BIC较小原则选择最优拟合方法和模型,Maltab 2011b收敛和扩展数据后输出模型。③毒物效应动力学模型建立:时间t分别与HR和QT建立时效关系曲线,针对三种生物碱到达Emax的时间(t≈1.5 h^2 h)明显滞后于Cmax(t≈1 h),建立生草乌大鼠血药浓度依赖性的间接毒物效应响应模型,血药浓度-时间-毒效三者的变化速率由Hill’s方程联系。④TK-TD整合模型建立。结果:TK模型为一房室线性一级消除动力学模型,0.49 g/kg生草乌QT间期存在一定剂量-时间依赖性,故对心率和生草乌0.36 g/kg QT间期建立间接毒物效应响应模型的生理相(Biophase)TD模型,对生草乌0.49 g/kg QT间期采用间接毒物效应响应模型的Jusko’s间接响应(IDR)PD模型,输出TK-TD参数。结论:具有房室线性一级消除动力学和间接响应的整合TK-TD模型更适用于解释生草乌口服给药暴露与心脏毒性之间的关系,科学准确地预测生草乌对大鼠的心脏毒性。