化疗联合恩度及厄洛替尼治疗1例TKI耐药肺腺癌患者

近年来随着新型低毒高效化疗药物和分子靶向药物的问世,晚期非小细胞肺癌（NSCLC）引入了根据组织学类型和基因突变治疗的新策略,其一是根据EGFR基因突变状态、ALK（间变淋巴瘤激酶融合基因）选择一线治疗,对此达成共识,策略其二当属晚期NSCLC维持治疗。

TKI耐药后针对T790M突变治疗

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的口服活性小分子抑制剂的开发为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)提供了新的治疗方案。EGFR基因发生激活突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)治疗敏感,该疗法使大量患者临床获益。第一代可逆型ATP-竞争型EGFR-TKIs,吉非替尼和厄洛替尼作为一线、二线或维持疗法具有疗效。尽管这些药物具有初始疗效,但大多数患者在1年内会产生抗药性,50%-60%的患者都与T790M管家基因出现突变有关。新近的不可逆型EGFR-TKIs-阿法替尼和dacomitinib可共价结合并抑制多个Erb B家族的受体(EGFR、HER2和HER4)。人们主要评价这些药物作为一线治疗的意义,以及在对第一代EGFR-TKIs产生获得性抗药性情况下的意义。阿法替尼是获批的第一种Erb B家族阻断剂,用于治疗带有EGFR激活突变的NSCLC患者;dacomitinib正处在临床开发的后期阶段。特异性靶向T790M抗药性突变的EGFR抑制剂(AZD9291、CO-1686、HM61713)正处在早期开发阶段。正如本文中的讨论,EGFR-TKIs靶向的激酶范围不同,它们结合EGFR受体的可逆性和药物相互作用的潜能也不同。对于临床医生来说,这些差异对经多种药物治疗的NSCLC患者具有意义,从创新型抗癌药物联合治疗策略的角度看,这些差异也极具意义。

EGFR-TKI有效肺癌经“药物间歇”后再获TKI敏感

1文献来源 Becker A, Crombag L, Heideman DA, et al. Retreatment with Erlotinib： Regain of TKI sensitivity following a drug holiday for patients with NSCLC who initially responded to EGFR-TKI treatment [J]. Eur J Cancer, 2011,47（17） ：2603-2606.2

细胞自噬与EGFR抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂是近些年来肿瘤治疗的新策略。然而,先天性或者获得性耐药问题成为其疗效的一大障碍。自噬,是一种细胞自我消化的过程,并与耐药具有相关性。EGFR的激活能够通过多种信号通路调节自噬过程。EGFR抑制剂能够诱导自噬,然而EGFR诱导自噬的这种特殊作用是双向的。一方面,自噬能够增强EGFR抑制剂的细胞毒性作用,从而成为一种细胞的保护措施;另一方面,EGFR抑制剂治疗后产生的高自噬水平同样能够导致细胞自吞噬性死亡,从而逃脱凋亡,当EGFR抑制剂与一种自噬诱导剂联合应用时可能会产生更显著的治疗作用。因此,调节自噬水平将成为提高肿瘤患者EGFR抑制剂治疗效果的可行之举。

地西他滨逆转肺腺癌厄洛替尼耐药的作用及机制

目的探讨地西他滨逆转人肺腺癌HCC827/ER细胞厄洛替尼耐药的作用及机制。方法地西他滨、厄洛替尼或联合用药处理HCC827/ER细胞株,MTT法、BrdU、克隆形成实验检测细胞增殖;细胞划痕和Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力;Western blot检测细胞周期相关蛋白表达;DNA甲基化检测laminA/C启动子区甲基化水平。结果地西他滨联合厄洛替尼可明显抑制HCC827/ER细胞增殖,迁移和侵袭能力;抑制laminA/C基因启动子区甲基化水平,促进laminA/C蛋白表达;抑制细胞周期相关蛋白CyclinA2、CyclinB1、CyclinD1、CDK4、CDK6表达,促进p21蛋白上调,阻滞细胞周期。结论地西他滨通过促进laminA/C表达、细胞周期阻滞诱导耐药细胞死亡,逆转肺腺癌HCC827/ER细胞对厄洛替尼的耐药。