TMPRSS2-ERG基因融合在前列腺癌中研究新进展

TMPRSS2-ERG基因融合是前列腺癌中最常出现的基因融合类型。TMPRSS2-ERG融合基因通过与雄激素受体、多聚ADP-核糖聚合酶1和DNA-PKcs、核因子κB和富含半胱氨酸分泌蛋白3的相互作用介导前列腺癌的发生。利用荧光原位杂交技术和免疫组织化学技术检测前列腺癌标本中融合基因发生及其蛋白表达,具有较高的阳性率;尿液TMPRSS2-ERG融合基因检测有较高的特异度和阳性预测值。

前列腺癌中TMPRSS2-ERG融合基因作用机制的研究进展

前列腺癌在欧美国家男性中是最常见的恶性肿瘤,近年来我国的发病率、病死率及其造成的疾病负担呈现明显增加趋势,但前列腺癌的发生发展机制仍未完全明确。跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2,TMPR SS2)与成红细胞病毒E26致癌物(E26 oncogene,ERG)融合基因在前列腺癌中具有特异性,在前列腺癌发生发展过程中发挥重要作用,其作用机制复杂,且与多个基因相互作用,因此深入了解TMPRSS2-ERG融合基因在前列腺癌中的作用机制至关重要,可以为前列腺癌的诊疗提供帮助。

TMPRSS2-ERG融合基因与转移性去势抵抗性前列腺癌化学药物治疗后生存率的关系

目的明确TMPRSS2-ERG(T-E)融合基因与转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)多西他赛化学药物治疗(以下简称化疗)后生存率的关系。方法选取首都医科大学附属北京同仁医院前列腺增生患者20例,前列腺癌化疗的患者50例。用实时定量聚合酶链反应(quantitative real time polymerase chain reaction,qRT-PCR)检查患者外周血单核细胞中融合基因表达。通过前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)应答率、PSA-无进展生存率(free survival,PSA-PFS)、放射学无进展生存率(radiological progression free survival,RX-PFS)和总生存率(overall survival,OS)评估不同融合基因表达患者的治疗反应。结果50例前列腺癌患者中10例(20%)检测到T-E融合基因。T-E阳性组的PSA应答率低于阴性组(32.52%vs 74.35%,P=0.040)。单因素生存分析显示T-E阳性患者前列腺PSA-PFS、RX-PFS、OS低于阴性患者,差异均有统计学意义(P<0.01)。多因素Cox回归分析显示T-E阳性是PSA-PFS、RX-PFS和OS的独立危险因素(P=0.010,P=0.010,P=0.020)。结论T-E融合基因表达是多西他赛化疗mCRPC患者PSA-PFS、RX-PFS和OS的独立危险因素。

TMPRSS2-ERG融合基因在淋巴结转移前列腺癌中的阳性率及与生存的关系

目的研究TMPRSS2-ERG融合基因在淋巴结阳性前列腺癌中的分布以及对其预后的意义。方法收集2008年1月至2012年12月前列腺癌根治术后,术后病理提示淋巴结转移的标本50例。所有患者术后均接受内分泌治疗。利用荧光原位杂交技术检测标本中TMPRSS2-ERG融合基因。收集患者各种肿瘤特征(Gleason评分、分期)、有无生化复发、疾病特异性和总体生存率。比较融合基因阳性和阴性患者的临床病理资料分布及预后差异。结果 19例(38%)原发性肿瘤中检测到TMPRSS2-ERG融合基因。转移淋巴结中有16例(32%)出现融合基因。原发肿瘤与转移灶TMPRSS2-ERG状态一致性较好(Kappa=0. 73)。在COX分析中,原发肿瘤中TMPRSS2-ERG融合基因与Gleason评分是生化复发的预测因素。在生存分析中,原发肿瘤/淋巴结融合基因(+/+)组与原发肿瘤/淋巴结融合基因(+/-)组预后低于原发肿瘤/淋巴结融合基因(-/-)组,无生化复发率差异存在统计学意义(P=0. 03)。结论 TMPRSS2-ERG融合基因在伴有淋巴结转移的原发性前列腺癌中阳性率38%。原发肿瘤与淋巴结转移灶中TMPRRS2-ERG融合基因具有较好的一致性。原发肿瘤TMPRSS2-ERG融合基因阳性的患者预后较差。

TMPRSS2-ERG融合基因检测在前列腺癌诊断中的临床价值

目的 分析TMPRSS2-ERG融合基因检测在前列腺癌诊断中的临床价值。方法 选择上饶市人民医院泌尿外科获得15例前列腺癌(肿瘤组)、15例良性前列腺疾病(前列腺增生,增生组)标本,采用荧光原位杂交(FISH)检测TMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1、TMPRSS2-ETV4、TMPRSS2-ETS融合基因。通过对良性前列腺疾病、前列腺肿瘤对象的组织标本FISH检测结果观察融合基因诊断前列腺癌的效用。对比前列腺癌TMPRSS2-ERG融合基因阳性对象、阴性对象的血清PSA水平、前列腺Gleason评分水平。结果 两组TMPRSS2-ERG融合基因阳性及阴性分布、TMPRSS2-ETS融合基因阳性及阴性分布差异有统计学意义(P<0.05)。两组TMPRSS2-ETV1融合、TMPRSS2-ETV4融合基因阳性及阴性分布差异有统计学意义(P<0.05)。TMPRSS2-ERG融合基因诊断前列腺的灵敏度、符合率低于TMPRSS2-ETS融合基因,差异无统计学意义(P>0.05)。前列腺癌TMPRSS2-ERG融合基因阳性对象的PSA显著高于阴性对象,差异有统计学意义(P<0.05),阳性以及阴性对象的Gleason评分差异无统计学意义(P>0.05)。结论 TMPRSS2-ERG融合基因检测在前列腺癌诊断中有一点价值,尽管诊断效用不如TMPRSS2-ETS融合基因,但是可以进一步评估血清PSA检测结果,配合其他检查评估疾病恶性风险。

前列腺癌细胞内TMPRSS2-ERG融合基因产物转录调控机制研究进展

前列腺癌在欧美国家男性中是最常见的恶性肿瘤,但前列腺癌的发生发展机制还未完全明确。在前列腺癌中,TMPRSS2-ERG融合基因具有较高的发生率,其促进ERG过表达,引起相应的靶基因和信号通路改变,如雄激素受体、斑点型锌指结构蛋白、Notch通路等。深入了解前列腺癌细胞中TMPRSS2-ERG融合基因产物转录调控机制,可以为前列腺癌的治疗提供新的药物作用靶点。

TMPRSS2-ERG 融合基因检测应用于前列腺癌诊断价值评价

目的:探究TMPRSS2-ERG融合基因用于前列腺癌诊断的效果。方法:将我院泌尿科在2017年5月-2018年11月期间收治的良性前列腺增生(BPH)患者15例作为对照组,15例前列腺癌患者作为实验组。对比两组患者的T-E融合基因以及ERG蛋白表达情况差异。结果:实验组患者T-E融合基因阳性率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),且T-E融合基因在患者年龄、Gleason评分、PSA以及癌细胞远处转移方面差异无统计学意义(P>0.05)。ERG蛋白表达阳性仅出现在前列腺癌患者中,且在患者年龄、Gleason评分以及远处转移方面差异无统计学意义(P>0.05),仅与患者术前PSA水平有关,PSA水平≤10ng/ml的前列腺癌患者其阳性率低于PSA水平>10ng/ml患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:TMPRSS2-ERG融合基因检测结果可作为前列腺癌确诊的参照之一。

尿液中PCA3 mRNA和融合基因TMPRSS2:ERG mRNA的检测在前列腺癌早期临床诊断中的应用

目的研究前列腺按摩后尿液中PCA3 mRNA联合融合基因TMPRSS2:ERG亚型T1E4 mRNA的定量检测在早期前列腺癌临床诊断中的应用价值。方法收集前列腺癌(PCa)患者53例和前列腺增生(BPH)患者37例,收集前列腺按摩后尿液,离心取细胞沉淀物,提取总RNA,用实时荧光定量RT-PCR的方法检测PSA mRNA、PCA3 mRNA和T1E4 mRNA的含量,以PSA mRNA来校正尿液中的前列腺癌细胞。以PCA3 mRNA/PSA mRNA表示PCA3 mRNA的含量,以T1E4 mRNA/PSA mRNA表示融合基因T1E4 mRNA的含量。用ROC曲线对T1E4 mRNA及PCA3 mRNA诊断PCa的性能进行分析。结果尿T1E4 mR-NA/PSA mRNA比值诊断PCa的ROC曲线下面积(AUC)为0.802(95%CI:0.709～0.895),以0.007为截断值时,其诊断前列腺癌的敏感度和特异度分别为56.6%和94.6%。尿PCA3 mRNA/PSA mRNA比值诊断PCa的ROC曲线下面积(AUC)为0.646(95%CI:0.533～0.758),以0.001为截断值时,其诊断前列腺癌的敏感度和特异度为47.2%和73.0%。PCa组PCA3 mRNA(P=0.009)及T1E4 mRNA(P=0.000)的含量均高于BPH组,T1E4 mRNA联合PCA3 mRNA定量检测的敏感度为81.1%,比单独应用PCA3 mRNA和T1E4 mRNA检测的敏感度分别提高了33.9%和24.5%。结论前列腺癌按摩后尿沉渣中可以检测到TMPRSS2:ERG亚型T1E4 mRNA,联合PCA3 mRNA和T1E4 mRNA两个指标定量检测,可以显著提高检出前列腺癌的敏感度。此联合检测方法可以用于早期的前列腺癌诊断。

融合基因TMPRSS2:ERG与前列腺癌病理分级关系的研究

目的:研究融合基因TMPRSS2:ERG和前列腺癌病理分级的关系。方法:选取前列腺癌的穿刺标本62例为病例组,同时选择10例良性前列腺增生(BPH)患者为对照组,同时纳入9株前列腺癌细胞株作为对照,采用巢式RT-PCR检测融合基因TMPRSS2:ERG,比较融合基因阳性和阴性患者Gleason评分的差异,Logistic回归法分析TMPRSS2:ERG和前列腺癌病理特征的关系。结果:62例前列腺癌患者中有28例检测出TMPRSS2:ERG融合基因,阳性率为45.16%;10例BPH和9株癌细胞株中均未检测出该融合基因。融合基因TMPRSS2:ERG阳性和阴性患者Gleason评分无显著差异(Z=-0.609,P=0.542),但融合基因阳性患者Gleason主评分显著高于阴性患者(Z=-2.600,P=0.009)。单因素Logistic回归分析显示,筛状结构、泡沫状腺体和印戒癌细胞分别与融合基因TMPRSS2:ERG有关联(OR=6.25,P=0.002;OR=6.666,P=0.023;OR=3.24,P=0.035);多因素Logistic回归分析显示,该融合基因和筛状结构有关(OR=3.750,P=0.033)。结论:TMPRSS2:ERG融合基因和前列腺癌中到高级的病理分级有关。

TMPRSS2-ETS融合基因在前列腺癌中的研究进展及临床应用前景

西方国家前列腺癌的发病率较高,我国的发病率也日渐上升。早期发现对前列腺癌的治疗和预后有很大帮助。目前对前列腺癌的无创诊断方法存在一定局限性;TMPRSS2-ETS融合基因是新发现的与前列腺癌发生相关的生物指标,其中TMPRSS2-ERG是最常见的融合类型,尿液TMPRSS2-ETS融合基因检测有较高的特异度和阳性预测值,对早期发现前列腺癌有一定的价值。文章对TMPRSS2-ETS融合基因在前列腺癌中的研究进展及临床应用前景进行综述。

TMPRSS2-ETS融合基因在前列腺导管内癌诊断中的应用

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤。近年来随着血清PSA筛查和前列腺穿刺活检技术的完善,前列腺癌及其癌前病变的检出率越来越高[1]。WHO(2016)泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类中明确列出了前列腺导管内癌(IDC-P)这一新的组织类型[2].

前列腺癌组织中TMPRSS2基因与ETS家族基因的多种融合亚型及意义

目的:了解前列腺癌组织标本中跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)基因与ETS转录因子家族成员ETS相关基因(ERG)、ETS变异体1(ETV1)及ETS变异体4(ETV4)基因之间的融合情况及意义。方法:采用巢式逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)琼脂糖凝胶电泳法,检测32例前列腺癌患者及34例前列腺良性增生患者,前列腺组织中TMPRSS2基因与ETS家族基因融合的TMPRSS2/ERG、TMPRSS2/ETV1、TMPRSS2/ETV4转录体;琼脂糖凝胶电泳阳性者,纯化PCR产物进行直接测序,用BLAST在线软件比对确定融合位点;分析融合基因与Gleason分级关系。结果:在32例前列腺癌患者组织标本中,检测到TMPRSS2/ERG融合基因17例(53.1%),含5种不同融合基因亚型,其中1种为新发现融合基因亚型(Genbank登录号:EU090248),单一标本中可检测到一种以上TMPRSS2/ERG融合基因亚型;检测到TMPRSS2/ETV1融合基因2例(6.3%),为新发现融合基因亚型(Genbank登录号:EU090249);未检到TMPRSS2/ETV4融合基因型;34例前列腺良性增生组织标本中均未检测到TMPRSS2/ERG、TMPRSS2/ETV1和TMPRSS2/ETV4融合基因型;按Gleason评分值分为中分化与低分化的两组前列腺癌组织标本之间融合基因阳性率无统计学差异(P=0.169)。结论:前列腺癌组织中存在TMPRSS2/ERG和TMPRSS2/ETV1融合基因及多种亚型;前列腺癌融合基因的发现有望为前列腺癌的发病机制研究提供新的思路。

中国前列腺癌患者TMPRSS2::ETS融合基因发生率的meta分析

目的:通过meta分析研究中国前列腺癌患者中TMPRSS2::ETS融合基因的发生率。方法:通过PubMed、Web of Science、Google Scholar、中国知识资源总库(CNKI)、万方医学在线数据库和维普数据库进行系统检索。用QUADAS-2评估偏倚风险,并用Stata 12.0和Review Manager 5.3进行meta分析,评估TMPRSS2::ETS融合基因在中国前列腺癌患者中的发生率。结果:共纳入16项研究,发现在中国前列腺癌患者中TMPRSS2::ERG融合基因是TMPRSS2::ETS融合基因家族最主要的类型,其发生率为16.7%,95%可信区间为(14.5%,18.8%)。就样本类型而言,穿刺活检样本的融合基因发生率为17.9%,95%可信区间为(15.8%,20.1%);当使用免疫组化检测技术时,融合基因发生率为16.6%,95%可信区间为(13.0%,20.2%)。结论:中国前列腺癌患者中,TMPRSS2::ERG融合基因为主要类型,但其发生率较低,因此不宜将TMPRSS2::ERG融合基因作为国内前列腺癌患者的诊断标志。

TMPRSS2-ERG、AMACR和p63在前列腺癌中的表达及相关性

目的分析跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)-ERG、甲酰基辅酶A-旋酶(AMACR)、基底细胞标记抗体(p63)在不同前列腺组织中的表达情况,并探讨其与前列腺癌临床病理特征之间的相关性。方法分别用快捷免疫组织化学染色法和荧光原位杂交(FISH)法检测50例前列腺癌(PCa)、30例前列腺增生(BPH)、10例高级别前列腺上皮内肿瘤(HG-PIN)和10例前列腺转移癌患者组织中的AMACR、p63蛋白和TMPRSS2-ERG融合基因的表达情况,并分析其相关性。结果 TMPRSS2-ERG、AMACR在PCa中表达阳性率显著高于良性BPH对照组(P<0.01);p63在PCa和前列腺转移癌中表达阳性率显著低于BPH和HGPIN(P<0.01)。在PCa中,TMPRSS2-ERG融合基因稳定高表达,不受血清PSA大小、Gleason评分高低及TNM分期的影响,而AMACR表达与血清PSA大小、Gleason评分高低及TNM分期密切相关(P<0.05);TMPRSS2-ERG、AMACR、p63在PCa中的表达具有相关性(P<0.05);TMPRSS2-ERG和AMACR的阳性符合率随AMACR信号增强而增强,+、++、+++分别对应为0、66.7%(4/6)、83.3%(30/36),呈明显的正相关(rs=0.390,P=0.005),阴性符合率为71.4%(5/7)。结论在PCa诊断中TMPRSS2-ERG融合基因可作为独立检测因子,TM-PRSS2-ERG和AMACR在PCa诊断中具有高符合率,TM-PRSS2-ERG、AMACR和p63在PCa的疾病发生、发展中具有某种相互作用。联合检测TMPRSS2-ERG、AMACR、p63可以在基因和蛋白两个层面对PCa做出更加稳定可靠的早期诊断。

TMPRSS2-ERG、P504S、P63和34βE12在前列腺癌中表达与临床意义

目的探讨跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)-ERG、P504S、P63、34βE12在前列腺癌中的表达与临床意义。方法应用免疫组织化学染色检测50例前列腺癌(PCa)、30例前列腺增生(BPH)患者组织中的P504S、P63、34βE12蛋白和TMPRSS2-ERG融合基因的表达。结果 TMPRSS2-ERG、P504S在PCa中表达阳性率分别为20%(10/50)、86%(43/50),P63、34βE12蛋白在PCa中表达丢失,而在BPH中表达完整。结论 TMPRSS2-ERG、P504S、P63、34βE12的表达与PCa临床病理特征和生物学行为有密切关系,联合检测TMPRSS2-ERG、P504S、P63、34βE12的表达对诊断PCa、判断其恶性程度及预后均有一定参考价值。

前列腺癌融合基因TMPRSS2:ERG的检测及其意义

目的:检测国人前列腺癌患者融合基因TMPRSS2:ERG的发生率以及该融合基因和ERG表达的关系。方法:连续选取经直肠B超前列腺癌穿刺证实的前列腺癌新鲜标本62例、6例高级别前列腺上皮内瘤(HGPIN)标本和9例其他器官恶性肿瘤细胞株,另选取10例BPH组织作为对照,采用RT-PCR检测融合基因,采用real-time RT-PCR检测ERG表达。结果:本组国人前列腺癌患者融合基因TMPRSS2:ERG的发生率为45.16%,融合基因TMPRSS2:ERG诊断前列腺癌的特异度为93.75%,灵敏度为45.16%。前列腺癌融合基因组ERG基因表达显著高于前列腺癌非融合基因组(t=3.549,P=0.001)。结论:融合基因TMPRSS2:ERG在本组国人前列腺癌患者中的发生率以及在HGPIN病灶的发生率与国外研究报道相似。该融合基因诊断前列腺癌的特异性很高,但灵敏度偏低。融合基因和前列腺癌组织中ERG高表达有关。

前列腺按摩后尿液中融合基因TMPRSS2:ERG亚型T1E4 mRNA的定量检测在前列腺癌诊断中的应用

目的:建立实时荧光定量RT-PCR检测前列腺按摩后尿液中融合基因TMPRSS2:ERG亚型T1E4 mRNA的方法学并探讨T1E4 mRNA在前列腺癌临床诊断中的应用价值。方法:前列腺癌(PCa)患者46例,前列腺增生(BPH)患者44例,收集前列腺按摩后尿液,离心取细胞沉淀物,提取总RNA,实时荧光定量RT-PCR方法分别检测PSA mRNA和T1E4 mRNA,以T1E4 mRNA/PSA mRNA比值表示融合基因T1E4 mRNA的含量。比较PCa组与BPH组尿液T1E4 mR-NA的含量(T1E4 mRNA/PSA mRNA比值),用受试者工作曲线(ROC)评价尿液T1E4 mRNA含量对前列腺癌的诊断价值,并分析尿液T1E4 mRNA阳性率与前列腺癌骨转移及Gleason评分之间的关系。结果:PCa组尿液T1E4 mRNA含量(9.6×10-3,0～12.6)明显高于BPH组(0,0～8.5×10-3)(P<0.01)。尿液T1E4 mRNA含量诊断前列腺癌的曲线下面积(AUC)为0.810(95%CI:0.719～0.902),以1.0×10-5为截断值时,其诊断前列腺癌的敏感度和特异性分别为71.7%和81.8%。尿液T1E4 mRNA阳性率与前列腺癌骨转移及Gleason评分之间无关。结论:前列腺按摩后尿液中融合基因TMPRSS2:ERG亚型T1E4 mRNA含量检测对前列腺癌诊断有较高的敏感度和特异性,作为前列腺癌早期诊断指标具有良好的应用前景。

TMPRSS2/ERG融合基因检测在前列腺癌诊断中的临床应用研究

目的:通过比较TMPRSS2/ERG融合基因与前列腺癌各项诊断指标的关系,评估荧光原位杂交技术(FISH)诊断和鉴别诊断前列腺癌的临床应用价值。方法:分别对44例前列腺癌及12例BPH石蜡切片行FISH检测TMPRSS2和ETS(ERG、ETV1及ETV4)基因融合现象,比较两种疾病发生基因融合的情况,并分析前列腺癌标本中TMPRSS2/ETS基因融合改变和前列腺癌各项诊断指标的关系。结果:在44例前列腺癌标本中,26例(59.1%)检测到MPRSS2/ERG融合基因,4例(9.1%)检测到MPRSS2/ETV1融合基因;1例(2.3%)检测到MPRSS2/ETV4融合基因。20例BPH标本均未检测到基因融合现象。FISH诊断前列腺癌的敏感性为70.5%,特异性为100%。TMPRSS2/ETS基因融合状态异常与Gleason评分和ECT呈正相关,相关系数分别为0.383(P=0.001)和0.309(P=0.041);MPRSS2/ETS基因异常发生率与DRE和TRUS的阳性检出率无关联(P>0.05)。结论:FISH技术检测TMPRSS2/ETS(ERG、ETV1、ETV4)融合基因在诊断前列腺癌中具有较高的敏感性和特异性,有助于早期前列腺癌的诊断和鉴别诊断。

尿沉淀细胞中TMPRSS2-ETS融合基因对诊断前列腺癌的意义

目的:检测尿沉淀细胞中TMPRSS2-ETS融合基因对诊断前列腺癌的意义。方法:将2010～2011年我院收治的经病理检查证实为前列腺癌者归为前列腺癌组,经病理检查证实为BPH者归为BPH组。收集两组患者前列腺按摩后首次尿液标本,用FISH检测其TMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1和TMPRSS2-ETV4融合基因的表达。结果:纳入本次研究的前列腺癌组和BPH组分别为51例和20例,TMPRSS2-ERG(+)的病例分别为26例(50.98%)和4例(20%),差异有显著统计学意义(P<0.05)。其敏感度为50.98%,特异度为80%,假阳性率为20%,假阴性率为49.02%,阳性似然比为2.549,阴性似然比为0.613,Youden指数为0.3098。两组中均未发现有TMPRSS2-ETV1或TMPRSS2-ETV4融合基因阳性患者。结论:用FISH方法检测尿沉淀细胞TMPRSS2-ERG融合基因有助于区分前列腺癌与BPH。TMPRSS2-ETV1和TMPRSS2-ETV4融合基因在前列腺癌中出现率较低,故不推荐用于前列腺癌的诊断检测。

TMPRSS2-ETS融合基因在前列腺癌研究的进展

基因变异是肿瘤发生发展过程中的早期事件。最近发现的TMPRSS2-ETS融合基因对前列腺癌的诊断具有重要意义。TMPRSS2-ETS融合基因具有较高的发生率,并且存在着多种异构体。TMPRSS2-ERG不同融合类型与前列腺癌的临床和病理类型以及前列腺癌的预后都存在着密切的关系,为前列腺癌的诊断、治疗和预后判断提供依据。本文综述TMPRSS2-ETS融合基因与前列腺癌的关系。