TNF拮抗剂对晚期强直性脊柱炎髋关节置换术后患者的有效性与安全性分析

[目的]观察肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂（恩利、益赛普）对强直性脊柱炎（AS）髋关节置换术（THA）后患者的有效性及安全性。[方法]回顾性分析2008年6月～2011年12月，具有明显髋关节症状的As患者，所有患者在THA术后4周内仅使用非甾体镇痛药物控制症状，4周后分别采用恩N／益赛普和普通方案治疗。其中TNF拮抗剂组16例，术后4周给予常规剂量恩利或益赛普2次／周；普通治疗方案组23例，采用非甾体抗炎止痛药（NsAIDs）、抗风湿药（DMARDs）和糖皮质激素治疗。术后第4、12周，第6、12个月进行临床评估和实验室指标检测；术后第3、6、12个月两组均进行x线检查。[结果]（1）不论是TNF拮抗剂组还是对照组，治疗后的BAS—DAI评分都有所下降，且TNF拮抗剂组较对照组改善更明显；前者的CRP下降更明显，但两组ESR下降的差异无统计学意义；（2）TNF拮抗剂组的非置换侧髋Harris评分、活动度以及VAS评分等都有改善，且较对照组明显；（3）对照组置换侧髋的VAS评分及功能改善，均显著优于TNF拮抗剂组非置换侧髋；（4）TNF拮抗剂组置换侧髋与对照组置换侧髋相比，术后Harris评分有明显提高，但在活动度和疼痛方面则没有明显差异；（5）两组所有患者均未发现明显的假体松动透亮线；（6）两组之间不良反应发生率的差异无统计学意义。[结论]从短期随访结果来看TNF拮抗剂对髋关节受累的晚期As患者确有疗效，虽然单纯使用TNF拮抗剂治疗尚不能达到THA的效果，但THA术后继续使用TNF拮抗剂可以进一步改善髋关节功能，而对疼痛和活动度则没有明显改善；同时，THA术后使用TNF拮抗剂不会增加不良反应发生率。

TNF-α拮抗剂对胶原诱导大鼠类风湿关节炎骨破坏治疗作用的实验研究

目的建立模拟类风湿关节炎(RA)发病的CIA大鼠模型,明确TNF-α拮抗剂对CIA大鼠关节局部骨破坏的改善作用,为临床提供实验依据。方法利用皮下注射牛II型胶原诱导Wistar大鼠发病,建立CIA大鼠模型。将大鼠随机分为3组:①正常对照组(10只);②灭菌用水治疗组(10只);③TNF-α拮抗剂治疗组(10只)。每只大鼠均在炎症分值达到两分及以上时开始治疗,分别在治疗4周和8周后,取胫骨上段做硬组织切片,观察胫骨上段骨小梁变化及骨量变化情况。结果 TNF-α拮抗剂具有明显抑制CIA大鼠关节周围骨量丢失的作用,且其抑制骨量减少主要是通过抑制骨小梁数量减少来实现的,与抑制骨小梁宽度丢失关系较小。结论 TNF-α拮抗剂能明显抑制CIA大鼠关节侵蚀及关节周围骨丢失。

TNFα拮抗剂在药疹治疗中的应用

随着重症药疹发病率的增加及对药疹发病机制的进一步了解,除了传统的治疗手段,一些生物制剂如肿瘤坏死因子α拮抗剂也被用于药疹的治疗。本文对目前国内外肿瘤坏死因子α拮抗剂在药疹治疗中的应用现状进行综述。

sTNFRII-gAD-Fc融合蛋白在CHO细胞中的高效表达

构建了人肿瘤坏死因子受体II胞外区、人脂联素球部与人IgG1 Fc的融合基因sTNFRII-gAD-Fc的真核表达载体,在CHO-S细胞中快速高效表达,探索了无血清悬浮流加培养工艺。应用重组PCR将人IgG1 Fc基因片段与sTNFRII-gAD基因片段融合,构建pMH3-sTNFRII-gAD-Fc表达载体,电转染至CHO-S细胞,挑选G418抗性的高表达单克隆,斑点杂交半定量分析和Western blot分析sTNFRII-gAD-Fc的表达,Protein A-Agarose纯化,以及拮抗TNFα的生物活性测定。最后在摇瓶、转瓶及生物反应器中进行了逐级放大的无血清悬浮批次及流加培养,即:2.0 ×106 cells/mL的接种密度,当达到4.0 ×106 cells/mL以上时开始流加培养并以每日葡萄糖的残余量2 g/L左右作为流加体积的控制参数。成功构建pMH3- sTNFRII-gAD-Fc表达载体,检测到sTNFRII-gAD-Fc在CHO-S细胞培养上清中以二聚体和多聚体形式表达,获得了高表达(75 μg/mL)单克隆细胞株,且该蛋白具有显著抑制TNFα杀伤L929细胞的活性。在摇瓶中无血清批次培养和转瓶及生物反应器中流加培养时产量分别为10.0 mg/L、18.3 mg/L和20.5 mg/L。利用CHO-S细胞系统成功实现了sTNFRII-gAD-Fc 融合蛋白的快速高效表达,为建立一套高密度、高效表达该融合蛋白的悬浮流加培养中试工艺打下了良好基础。

依那西普抑制类风湿性关节炎滑膜炎症并降低黏附相关分子表达

目的观察肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂依那西普治疗的类风湿性关节炎(RA)患者滑膜组织炎症评分及相关分子标志物表达的改变。方法行膝关节镜下滑膜切除术治疗的RA患者16例,其中8例既往接受依那西普治疗,8例未接受依那西普或其他生物制剂治疗。滑膜组织HE染色比较2组患者Rooney炎症评分,免疫组织化学染色检测滑膜组织中增殖细胞核抗原(PCNA)及血管黏附分子1(VCAM-1)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)和钙黏素11(cadherin-11)的表达。结果依那西普组Rooney评分明显低于非生物制剂组,滑膜衬里层PCNA与cadherin-11表达明显降低,衬里下层PCNA及cadherin-11表达也显著降低。两组间滑膜衬里层及衬里下层VCAM-1与ICAM-1表达无显著性差异。临床炎性指标[红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血小板计数(PLT)]及28个关节疾病活动指数(DAS28)与Rooney评分之间无统计学相关性。结论依那西普可抑制RA滑膜细胞增生和淋巴细胞浸润,并降低与增生及黏附相关分子的表达,缓解RA滑膜组织炎性病变;临床炎性指标不能完全反映局部关节滑膜组织学改变。

英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎髋关节病变的疗效观察

目的观察英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎(AS)髋关节病变的疗效。方法 15例AS患者同时伴有髋关节病变,第0、2、6周给予静脉滴注英夫利昔单抗(3 mg/kg)治疗。评价治疗前和治疗后第6、12周时AS病情活动指数评分(BASDAI)、AS功能指数评分(BASFI)、Harris髋关节评分、腰痛、腰背晨僵时间以及红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)的变化。结果 15例患者Harris髋关节评分治疗后第6、12周显著高于治疗前(P<0.01);BASDAI、BAS-FI、腰痛、腰背晨僵时间以及ESR、CRP治疗后第6、12周与治疗前相比明显下降(P<0.01)。治疗期间1例患者在第6周出现输液反应。结论英夫利昔单抗治疗AS髋关节病变起效快、疗效好,而且不良反应轻,同时安全性高。

类风湿关节炎患者Syndecan-4的表达及其与疾病活动度的关系

目的探讨多配体蛋白聚糖-4(Syndecan-4)在类风湿关节炎(RA)患者血清及关节液中的表达水平,并分析其与疾病活动度的关系。方法回顾性选取2014年10月至2017年10月北京大学第一医院收治病例资料,RA患者的血清(n=20)、关节液(n=25例);骨关节炎(OA)患者的血清(n=20)、关节液(n=25)作为疾病对照组;选取健康志愿者的血清(n=20)作为正常对照组。运用酶联免疫吸附法(ELISA)检测RA组和OA组血清及关节液中Syndecan-4的表达。同时纳入60例不同疾病活动度的RA患者,分析其血清Syndecan-4水平与RA疾病活动之间的相关性。结果RA组血清Syndecan-4水平为637.1(483.6~1069.6)pg/mL,显著高于OA组的345.0(287.9~421.1)pg/mL及正常对照组的195.6(165.0~225.2)pg/mL,差异有统计学意义(均P<0.001)。Syndecan-4在RA和OA患者关节液中表达相当[94.8(23.5~280.3)pg/mL vs.51.0(27.2~163.6)pg/mL],而2组患者关节液中Syndecan-4水平显著低于血清,差异有统计学意义(均P<0.001)。RA患者血清Syndecan-4水平与DAS28-ESR、DAS28-CRP、SDAI、CDAI呈正相关性(分别r=0.487、0.530、0.549、0.558,均P<0.001)。结论RA患者血清Syndecan-4水平高于OA患者。血清Syndecan-4水平与RA疾病活动度相关,Syndecan-4可能在RA的发病机制中发挥重要作用。

炎性关节病患者肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗后乙型肝炎病毒的活动性研究

目的 观察炎性关节病患者使用TNFα拮抗剂治疗前后的乙型肝炎患病情况及HBV活动情况.方法 收集2013年4月至2014年2月北京协和医院风湿科门诊就诊的需使用TNFα拮抗剂治疗的炎性关节病患者,排除其中属于活动性乙型肝炎或慢性HBsAg携带者中HBV DNA阳性的患者,观察基线、第3个月、第6个月转氨酶、HBV标志物、乙型肝炎病毒核酸（HBV DNA）的情况.结果 完成本研究观察156例,HBsAg携带者11例（7.05％）,其中非活动性HBsAg携带者7例,慢性HBsAg携带者4例.1例HBV DNA阴性慢性乙型肝炎携带的类风湿关节炎患者,英夫利西单抗治疗3个月后出现ALT＞ 100 IU/L,HBV DNA 1 x105拷贝/ml,加用拉米夫定后ALT逐渐下降,HBV DNA逐渐下降至＜1 x103拷贝,在第6个月的随访中转氨酶正常,HBV DNA阴性,持续英夫利西单抗和拉米夫定治疗,随访6个月未再发现转氨酶损害和HBV DNA升高.余155例患者未发现转氨酶、HBV标志物和病毒DNA再复制的变化.结论 HBV携带者在使用TNFα拮抗剂过程中,需全程监控病毒复制情况,病毒的激活与TNFα拮抗剂的疗程剂量无关.病毒复制激活者需全程抗病毒治疗.

解读肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病的预防与管理专家共识

肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂可有效缓解风湿病患者的临床症状,改善患者的生活质量和预后。然而,该类药物与结核病(TB)的发病相关。我国TB发病率较高,需格外关注TNF拮抗剂应用过程中TB预防与管理问题。2013年8月发布的《肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家共识》,从高危群体筛查、检测方法、治疗及随访等方面对风湿病患者接受TNF拮抗剂治疗中TB的管理提出详细的推荐意见。本文简要解读其中与临床关系密切的重点部分。

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合柳氮磺吡啶诱导缓解并维持治疗活动性强直性脊柱炎的临床研究

【摘要】目的探究在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体．抗体融合蛋白（益赛普，TNFR：Fe）总剂量300nag不变的前提条件下，联合柳氮磺吡啶（SASP）诱导缓解并维持治疗活动性As的优化用药方案。方法100例病程≤5年的As患者随机分为3组，G1组给予TNFR：Fc（25mg，每周2次），使用6周后改为SASP单药维持；G2组给予TNFR：Fc（25mg，每周1次），使用12周后改为SASP单药维持；G3组给予rhTNFR：Fc（25mg，每10d1次），使用17周后改为SASP单药维持，疗程共为24周。分别在0、6、12、18、24周进行随访，主要观察终点为第24周时，3种维持治疗方案实现“持续BASDAl50”的患者比例，并记录治疗过程中的所有事件，数据分析应用SPSS17．0软件，采用独立样本t检验和矿检验进行分析。结果G1、G2、G3组，BASDAl50在6周比例分别为90．6％、93．9％、85．7％（P-0．52）；在12周为100％、90．9％和88．6％（P：0．16），第18周分别为68．7％、81．8％和74-3％（P=0．47）；24周分别达到BASDAl50的比例37．5％、57．6％和68．6％（P=0．035）。G3组在24周达到BASDAl50的比例明显高于G1及G2组（P〈0．05）。结论TNFR：Fc联合SASP治疗6周可以达到缓解活动性AS的疗效，后期维持治疗阶段可以适当延长TNF阻断剂应用的周期。

依那西普对难治眭强直性脊柱炎相关髋关节病变治疗的临床疗效观察

目的观察肿瘤坏死因子拮抗剂（依那西普）治疗难治性强直性脊柱炎（AS）相关髋关节病变的疗效。方法35例AS患者同时伴有单侧或双侧髋关节疼痛及活动受限，既往接受规范非甾体抗炎药及缓解病情抗风湿药治疗病情仍不能控制。我们采用前瞻性开放性临床研究，对35例患者给予依那西普治疗，即依那西普50mg皮下注射，每周1次，疗程12周；同时联合每周甲氨蝶呤（MTX）10mg治疗。评价指标有Harris髋关节评分、BathAS髋关节X线指数（BASRI—hip）、BathAS疾病活动指数（BASDAI）、BathAS功能指数（BASFI）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP），评价治疗前和治疗12周后以上指标的变化。结果35例患者中15例为单髋关节受累，20例为双侧髋关节受累，共有55个髋关节受累。Harris髋关节评分治疗后明显升高，治疗前和治疗后分别为（51±4）分和（86±5）分（P=0．000）；BASDAI治疗前后分别为6．4±1．2和4．4±0．8（P=-0．000）；BASFI治疗前后分别为6．3±1．1和3．4±0．8（P=0．000）；ESR治疗前后平均分别为（68±28）mm／l h和（25±6）mm／l h（P=0．001）；CRP治疗前后分别为（59．1±22．3）mg／L和（6．9±1．1）mg／L（P=0．000）；但BASRI—hip治疗前后改变不明显。本研究治疗和随访过程中患者未出现结核和其他严重感染。结论依那西普联合MTX治疗难治性AS髋关节病变能明显改善髋关节功能、很好控制疾病活动度，未见明显不良反应。