TTPA基因纯合变异所致共济失调伴维生素E缺乏症1例患者的临床及遗传学分析

目的探讨1例TTPA基因变异所致共济失调伴维生素E缺乏症(AVED)患者的临床表型及遗传学特征。方法选择2023年7月于武汉大学中南医院就诊,拟采取辅助生殖技术助孕的1例AVED患者(先证者)作为研究对象。收集先证者的临床资料,并采集先证者及其家系成员(父亲与胞弟、姐、妹)外周静脉血样2 mL,进行血清维生素E水平检测。应用全外显子组测序(WES),对先证者进行遗传学变异检测。应用美国临床相关变异解释的公共档案(ClinVar)等数据库对先证者遗传致病变异进行筛选。应用Sanger测序法对WES检测的先证者相关变异位点于其家系成员中进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的《遗传变异分类标准与指南》,对变异位点进行致病性评级,并应用多重生物信息学软件(SIFT、Mutation Taster、CADD和SpliceAI),对先证者变异位点有害性进行分析。应用ClinVar数据库、美国单核苷酸多态性数据库(dbSNP)等获取先证者相关变异基因的蛋白结构域信息,并绘制蛋白编码区域变异热点图谱。本研究遵循的研究程序经武汉大学中南医院医学伦理委员会的审查(伦理号:临研伦[2023068K]),并与先证者及其家系成员签署了临床研究知情同意书。结果先证者外周血清维生素E水平为5.186μg/mL,明显低于正常值,其父亲及其胞弟、姐、妹血清维生素E水平均正常。WES检测结果提示,先证者TTPA基因存在c.2T>A(p.0?)纯合错义变异。Sanger测序结果显示,先证者父亲及其胞妹为该变异携带者,其胞姐和胞弟均未携带该变异。依据ACMG制定的《遗传变异分类标准与指南》,TTPA基因c.2T>A(p.0?)错义变异被评为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM3)。多重生物信息学软件预测该变异位点位于起始密码子区,可导致TTPA蛋白无法正常合成,为有害变异。TTPA变异区域热点图谱绘制结果显示,ClinVar和dbSNP数据库收录的TTPA基因致病变异在TTPA蛋白的5个结构域区域分布平均,并且TTPA蛋白第1个氨基酸残基位点在不同物种间高度保守。结论TTPA基因c.2T>A(p.0?)纯合变异可能是导致先证者AVED发病的原因。本研究丰富了TTPA基因变异所致AVED患者的变异图谱,并为该家系的诊断、遗传咨询和助孕策略提供了依据。