TXA_2合成酶抑制剂和TXA_2受体拮抗剂的研究进展

血栓素花生四烯酸 (TXA2 )是花生四烯酸代谢过程中的一个重要产物。现已发现 ,某些心血管疾病与TXA2 的过量产生有关。因此对 TXA2 合成酶抑制剂和 TXA2 受体拮抗剂的研究成为近年来的热点之一。

5-HT_(2A)受体拮抗剂治疗神经精神疾病幻觉症状研究进展

帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病在发展过程中会出现幻觉、妄想等精神病症状,这些症状发病率高、治愈难,严重影响患者生活质量。尽管经典抗精神病药物氯丙嗪、舒必利和奋乃静等通过拮抗多巴胺2型(D_(2))受体可治疗相关症状,但也会引发不可控的锥体外系反应和高泌乳素症等不良反应。近年来研究发现,奥氮平、氯氮平、利培酮和匹莫范色林等非经典抗精神病药物通过拮抗5-羟色胺2A(5-HT_(2A))受体或同时拮抗5-HT_(2A)受体(强)和D_(2)受体(弱)治疗神经精神疾病的幻觉症状。非临床研究结果表明,在多种因素诱导的幻觉模型上,非经典抗精神病药物均表现出良好的治疗作用;临床研究进一步证实,该类药物显著改善精神病症状(以幻觉和妄想为主),尤其是匹莫范色林,其对氯氮平、利培酮不敏感或耐受的患者仍能表现出良好的治疗效果。同时,非经典抗精神病药物不良反应的发生率和严重程度较低,总体耐受性较好。本文综述了5-HT_(2A)受体拮抗剂改善神经精神疾病伴随的幻觉症状的研究进展,为设计开发新型神经精神疾病治疗药物提供参考。

基于美国数据库的P2Y12受体拮抗剂不良事件信号检测与分析

目的挖掘噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂的不良事件(ADE)信号,为临床安全用药提供参考。方法在美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)中提取4个P2Y12受体拮抗剂在2004年1月1日至2022年12月31日的报告数据,采用比例失衡法中的报告比值比(ROR)和贝叶斯置信度递进神经网络法(BCPNN)对所提取的数据进行挖掘与分析。结果4个P2Y12受体拮抗剂共得到1512个有效信号,其中噻氯匹啶101个,普拉格雷257个,氯吡格雷771个,替格瑞洛383个。ADE信号累及系统器官分类(SOC)22个。噻氯匹啶ADE信号数最多的SOC是血液及淋巴系统疾病,占28.71%;普拉格雷ADE信号数最多的SOC是心脏器官疾病,占18.36%;氯吡格雷ADE信号数最多的SOC是胃肠系统疾病,占23.75%;替格瑞洛ADE信号数最多的SOC是全身性疾病及给药部位各种反应,占22.86%。结论经挖掘FAERS数据库,发现噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛4个P2Y12受体拮抗剂均存在ADE信号累及的SOC以及常见的不良事件,故临床需密切关注这些ADE,以避免出现其累及的SOC,防范风险事件发生。

TXA_2受体拮抗剂及其合成酶受体双重拮抗剂

ＴＸＡ２受体拮抗剂和兼有ＴＸＡ２合成酶抑制／ＴＸＡ２受体拮抗作用的药物，是目前抗血小板药物研究的主要方向，能阻断ＴＸＡ２合成和拮抗ＴＸＡ２作用，体内作用强于ＴＸＡ２合成酶抑制剂，对血栓栓塞性疾病有效。本文综述了近几年国外对这两类药的研究进展、主要化学结构类型、构效关系及可能的作用方式。

质子泵抑制剂与H_2受体拮抗剂在化疗中的临床应用比较

目的 比较质子泵抑制剂和H2 受体拮剂在预防和抑制化疗所引起的化学性胃炎及上消化道症状的临床应用价值。方法 采用随机分组对照研究方法 ,基于阿霉素 (adriamycin ,ADM)、氮烯咪胺 (adcarbazine ,DTIC)、铂类 (platinum -based)、伊立替康 (Irinotecan ,CPT - 11)和 5 -氟脲嘧啶 (fluorouracil,5 -FU)等抗癌药所组成的肿瘤化疗方案 ,观察组 1采用质子泵抑制剂、地西泮和 5 -HT3 受体拮抗剂方法 ,而观察组 2使用H2 受体拮抗剂、地西泮和 5 -HT3 受体拮抗剂的方法 ;对两组进行观察、疗效比较 ,并从不良反应、价格、患者依从性等方面加以分析比较。结果 观察组 1上消化道症状发生率均为 2 5 % ,观察组 2为 4 4 % ,两组比较差异有显著性 (P <0 0 5 ) ,两组胃炎发生率为 0 % ,都有很好的抑制胃炎作用。结论 质子泵抑制剂和H2 受体拮抗剂对化疗过程中所引起的化学性胃炎均有明显的预防作用 ;质子泵抑制剂对抑制上消化道症状疗效优于H2 受体拮抗剂 ,患者依从性更好 ;而H2 受体拮抗剂有价格便宜的优点。

大鼠实验性心肌梗死后β_2肾上腺素受体动态变化及其拮抗剂对室颤阈值的作用

【目的】观察心肌梗死后心室肌β2受体mRNA表达水平的动态变化及其拮抗剂对室颤阈值及心室有效不应期的影响。【方法】制作大鼠心肌梗死模型(n=60),随机分为心肌梗死后2、4、8周组,另行假手术为对照组(n=20)。每组再随机分为4小组,分别给予β2受体拮抗剂ICI118,551、β1受体拮抗剂阿替洛尔、β受体拮抗剂普萘洛尔,测定室颤阈值、心室有效不应期。取左室梗死边缘区组织,用RT-PCR方法测定β1、β2受体mRNA表达水平。【结果】心肌梗死后β1受体mRNA表达水平明显下降(P<0.05),β2受体水平无明显变化,β2受体占β受体比例由17%升高至38%(P<0.01);ICI118.551在心肌梗死后4、8周有明显升高室颤阈值作用(P<0.05),且其作用与β2受体占β受体比例呈显著正相关(r=0.99,P<0.05)。【结论】心肌梗死后β2受体在大鼠心脏β受体中所占比例逐渐升高,β2受体拮抗剂提高室颤阈值的作用也逐渐增强,两者呈正相关。

睡前加服H_2-受体拮抗剂抑制夜间酸突破的系统评价

目的继2004年系统评价之后,对睡前加服H2-受体拮抗剂抑制夜间酸突破的疗效和安全性进行再评价。方法计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、MEDLINE、EMbase、中国生物医学文献数据库,手工检索8种相关中文期刊和所获文献的参考文献,全面收集全世界关于睡前加服H2-受体拮抗剂抑制夜间酸突破的临床随机对照试验,并按照Cochrane协作网的方法进行系统评价。结果仅有2篇随机对照交叉试验包括32例受试者符合纳入标准,由于这2个研究在设计及药物的剂量和疗程存在较大差别,无法进行Meta分析,仅进行定性的系统评价。这2个研究对睡前加服H2-受体拮抗剂抑制夜间酸突破的疗效没有一致性的结论。结论基于目前的证据尚不能确定睡前加服H2-受体拮抗剂能有效抑制夜间酸突破的发生,还需要大样本、高质量,且随访时间足够的随机对照试验来提供证据。

PGE_2在内毒素诱导的幼鼠急性胃黏膜损伤中的变化及PAF受体拮抗剂对其影响

目的:探讨前列腺素E2(PGE2)在内毒素(LPS) 腹腔注射(ip)诱导的幼鼠急性胃黏膜损伤中的保护作用．方法:18日龄Wistar大鼠,随机分为对照组、 LPS组、PAF受体拮抗剂预防组和治疗组四组.用内毒素(E coli O55:B5脂多糖)5 mg／kg ip 制备幼年大鼠内毒素血症模型,同等量生理盐水ip为对照组,于注射后1．5,3,6,24,48． 72 h处死动物,大体及光学显微镜下观察胃黏膜损伤情况,用放射免疫方法测定胃黏膜 PGE2浓度．观察分别于内毒素ip前和注射后 0．5h应用血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂 BN52021(GinkgolideB)5 mg/kg ip对胃黏膜损伤和胃黏膜PGE2浓度影响．结果:内毒素组6h胃黏膜损伤最重,黏膜表面可见大片糜烂、出血、条索状坏死,光镜下上皮脱落,黏膜内有出血,核碎裂、固缩,凋亡小体出现;应用PAF受体拮抗剂后黏膜表面上皮仅见充血水肿,光镜下损伤仅限于黏膜上皮:内毒素组6h胃黏膜PGE2浓度最低,此时 PGE2浓度在LPS组(134．5±9.3μg／L)与对照组 (245．1±8．9 μg／L)间差异显著(P<0．01);在PAF 受体拮抗剂预防组(304．4±15．0μg／L)、PAF 受体拮抗剂治疗组(315．9±43．7 μg／L)与LPS 组(134．5±9．3 μg／L)间均差异显著(P<0．01); PAF受体拮抗剂预防组(304．4±15．0μg／L)和治疗组(315．9±43．7μg／L)与对照组(245．1± 8．9μg/L)间差异显著(P<0．05)．结论:内毒素血症时胃黏膜PGE2下降,PAF受体拮抗剂可以改善这种PGE2下降;PGE2对内毒素造成的幼鼠急性胃黏膜损伤有保护作用．

腺苷A_(2A)受体拮抗剂SCH58261减轻胎兔缺氧缺血性脑损伤

目的:研究腺苷A_(2A)受体拮抗剂SCH58261减轻成熟胎兔缺氧缺血性脑损伤的作用。方法:选择孕29 d的普通级新西兰孕白兔随机分为假手术组(SO组)、缺氧缺血组(HI组)、SCH58261 0.04 mg/kg剂量组、SCH58261 0.12 mg/kg剂量组和药物溶剂组(DMSO组)。制备胎兔缺氧缺血性脑损伤模型,孕兔均在术后24 h行剖宫产,将存活新生兔置入已提前预热为35℃的婴儿暖箱内保暖。记录新生兔的一般状况;评估存活新生兔神经行为学改变;利用质谱法测孕兔血清、新生兔血清及脑组织的SCH58261浓度;采用real-time PCR检测新生兔脑组织皮质、海马和纹状体区Bcl-2和Bax的mRNA表达;利用Western blot实验检测新生兔脑组织皮质、海马和纹状体区p-P38 MAPK的蛋白水平。结果:新生兔血清和脑组织中均能检测到SCH58261的存在。与HI组比较,SCH0.04 mg/kg组和SCH 0.12 mg/kg组新生兔脑皮质、海马和纹状体区Bcl-2的mRNA表达均增加(P<0.05),而Bax的mRNA的表达均减少(P<0.05)。将p-P38 MAPK在新生兔脑皮质、海马和纹状体区的表达水平进行比较,SCH0.04 mg/kg组和SCH 0.12 mg/kg组的P38 MAPK磷酸化水平均低于HI组(P<0.05),且SCH 0.12 mg/kg组与SCH 0.04 mg/kg组相比稍降低(P<0.05)。结论:腺苷A_(2A)受体拮抗剂SCH58261可能通过阻断腺苷A_(2A)受体,抑制神经元P38 MAPK的磷酸化,进一步抑制脑细胞凋亡而减轻宫内缺氧缺血性脑损伤。

2种组胺受体拮抗剂对低温诱发的肉鸡肺动脉高压的影响

为探讨组胺H1受体拮抗剂扑尔敏和H2受体拮抗剂西咪替丁对低温诱发的肉鸡肺动脉高压的影响,并由此推测组胺在低温诱发的肉鸡肺动脉高压形成过程中的作用。140只17日龄AA肉鸡随机分为4组。(1)常温组:40只在常温条件下饲养(22～23℃),每日注射生理盐水2次;(2)低温组:40只在低温环境中饲养(9～11℃),每日注射生理盐水2次;(3)扑尔敏组:40只在低温环境中饲养(9～11℃),每日注射扑尔敏2次;(4)西咪替丁组:20只在低温环境中饲养(9～11℃),于24日龄至38日龄期间每日注射西咪替丁2次。分别于低温处理后1周(24日龄)、2周(31日龄)、3周(38日龄)、4周(45日龄)从常温组,低温组,扑尔敏组中各随机抽取10只,西咪替丁组在低温处理后2周(31日龄)、3周(38日龄)各随机抽取10只,称取体重,然后利用右心导管法测定肺动脉压(PAP),并测定红细胞压积(PCV),腹水心脏指数(AHI)。结果发现:(1)24日龄、31日龄、38日龄时,低温组肺动脉收缩压,舒张压显著高于(P<0105)或极显著高于(P<0101)同日龄常温组。24日龄时扑尔敏组肺动脉收缩压显著低于(P<0105)同日龄低温组。38日龄时西咪替丁组肺动脉收缩压,舒张压极显著低于(P<0101)同日龄低温组。(2)24日龄、31日龄、38日龄、45日龄时,低温组PCV极显著高于(P<0101)同日龄常温组。

H_2受体拮抗剂预防应激性溃疡出血的系统评价

目的评价H2受体拮抗剂(H2RA)对预防重危病人应激性溃疡出血(SUB)的有效性及安全性。方法按既定的检索策略,全面检索Cochrane临床对照试验数据库(2006年第4期)、MEDLINE光盘数据库(1980～2006年10月)、EMbase光盘数据库(1984～2006年10月)、中国生物医学文献数据库(1978～2006年10月)、维普中刊数据库(1989～2006年10月)和中文循证医学随机对照试验数据库。手工检索5种相关中文期刊、相关会议论文集及所有检索到试验的参考文献。纳入H2RA预防SUB的随机对照试验。由两位研究者独立地对纳入试验进行质量评价和资料提取,并交叉核对。如有分歧,通过讨论解决。结局指标包括SUB的发生率、医源性肺炎(nosocomial pneumonia,NP)发生率、病死率、药物不良反应的发生率、胃液pH值等指标评价药物预防SUB的效果和安全性。采用RevMan4.2.7软件进行Meta分析。结果共检索到18个可能符合纳入标准的临床试验,其中16个试验共包括2014例病人符合纳入标准,2个试验被排除。纳入试验的方法学质量高低不齐。提取数据后,进行Meta分析或描述性分析。①H2RA能降低SUB的发生率[RR0.39,95%CI(0.28,0.56);P<0.00001,NNT=6],H2RA(P=0.11),不能降低临床大出血的发生率[RR0.51,95%CI(0.17,1.53);P=0.11]。②H2RA与安慰剂相比较,NP发生率差别无统计学意义[RR1.02,95%CI(0.55,1.89);P=0.95]。③H2RA能降低病死率[RR0.68,95%CI(0.52,0.90);P=0.007,NNT=18]。④H2RA的安全性好。⑤药物预防SUB对胃内pH值的影响,由于所纳入的试验在pH值的测量方法、测量时间上的差异,无法提取资料进行合并分析。所有试验均未将住院时间作为观察指标。结论现有的有限证据表明,预防性使用H2RA均能降低SUB发生率、病死率但不能降低临床大出血的发生率。因所发表的临床研究方法学质量普遍不高,存在多种方法学局限性。故应谨慎看待以上结论。今后有必要进一步开展大样本、高质量的临床随机对照试验,为H2RA预防SUB提供更为可靠证据。

血栓素A_2受体拮抗剂塞曲司特的研究进展

血栓素A2(TXA2)具有极强的生理活性,其在支气管哮喘等呼吸道疾病中的重要作用已越来越受到重视。研究发现TXA2不仅可以引起支气管收缩以及气道高反应性,还可引起咳嗽以及粘液高分泌等。塞曲司特(seratrodast)是TXA。受体拮抗剂,能有效地拮抗TXA2的上述作用,因此可用于支气管哮喘及咳嗽、多痰等症状的治疗。

血小板功能试验监测P2Y_(12)受体拮抗剂的抗血小板聚集效果研究进展

P2Y_(12)受体拮抗剂广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗中,而监测治疗后血小板功能变化有助于改善患者的预后。血小板功能试验是评估抗血小板聚集治疗后残留血小板高反应性的重要方法,主要包括透射光法血小板聚集试验(LTA)、电阻抗法血小板聚集试验(WBIA)、血管舒张剂刺激磷酸蛋白(VASP)、血栓弹力图(TEG)、血小板功能分析仪-100型(PFA-100)和Verify Now系统。这些试验监测抗血小板聚集治疗后血小板残留反应性的能力各不相同,评估效果也各有不同。其中,LTA是评估抗血小板药物疗效的经典方法,便捷而廉价,但易受操作和环境干扰;WBIA临床应用较少,缺乏评估临界值;VASP对血小板功能变化敏感,但试验复杂且成本高;TEG能监测药物对血小板的抑制率,但指导治疗的安全性还需要验证;PFA-100监测抗血小板聚集药物的敏感性和特异性尚不明确;Verify Now有效可靠,但成本过高。临床研究证据显示,LTA、VASP和Verify Now系统能敏感反映P2Y_(12)受体拮抗剂抗血小板聚集的效果,且与心血管疾病患者主要不良心脏事件(MACE)风险相关。

白三烯受体拮抗剂对哮喘小鼠气道重构及基质金属蛋白酶-2表达水平的干预作用

目的 探讨哮喘小鼠模型中基质金属蛋白酶 2 (MMP 2 )与气道重构的关系及白三烯受体拮抗剂和激素干预对气道重构的影响。方法 重复雾化吸入卵蛋白 76天建立小鼠哮喘气道重构模型。实验分为对照组、哮喘组、孟鲁司特 (MK)干预组及地塞米松 (DXM)干预组。图像分析肺内支气管平滑肌厚度。阿尔新兰染色 ,观察黏液分泌情况。免疫组化方法检测MMP 2表达。半定量PCR检测MMP 2mRNA水平。结果 (1)哮喘组动物出现管壁增厚、平滑肌增生、黏液分泌增加等气道重构的特征性改变 ,MMP 2mRNA水平和蛋白表达均明显增高 ;(2 )MK组、DXM组与哮喘组比较 ,炎症反应轻微 ,平滑肌增生、黏液分泌不明显 ,MMP 2mRNA水平和蛋白表达均降低 ,与对照组差异无显著性。结论 少量、多次变应原吸入可导致气道重构 ,MMP 2在气道重构中发挥作用 ,MK和DXM干预可延缓气道重构的发生。

质子泵抑制剂联合H_2受体拮抗剂治疗门脉高压性胃病

目的探讨质子泵抑制剂(PPI)联合H2受体拮抗剂(H2RA)在治疗门脉高压性胃病(PHG)中的作用。方法将46例肝硬化门脉高压性胃病患者随机分为治疗组和对照组,每组均给予奥美拉唑40mg静脉滴注1次/日×7日,心得安10mg口服3次/日。治疗组每晚加服雷尼替丁150mg。观察治疗后1周临床症状缓解率、1月后胃镜下胃黏膜改变、3月后患者再入院率。结果治疗组和对照组1周临床症状缓解率分别为73.91%和39.13%(P<0.05)。与对照组比较,治疗组1月后胃镜下胃黏膜充血、水肿减轻(P<0.05)。3月后治疗组再入院2例,对照组5例。结论联合治疗对PHG胃黏膜的改善有较好的治疗作用。

P2Y12受体拮抗剂对裸鼠移植瘤生长的影响

目的研究P2Y12受体拮抗剂对肿瘤生长的影响。方法建立HT29结肠癌和MDA231乳腺癌两种裸鼠移植瘤模型,将其随机分为对照组、氯吡格雷组和替格瑞洛组。HT29移植瘤裸鼠对照组及氯吡格雷组各20只,替格瑞洛组19只;MDA231移植瘤裸鼠对照组、氯吡格雷组及替格瑞洛组各4只。分别使用磷酸缓冲液、氯吡格雷混悬液和替格瑞洛混悬液进行灌胃。裸鼠灌胃10 d后处死,测定肿瘤质量和体表面积,观察P2Y12受体拮抗剂对肿瘤生长的影响。结果 HT29移植瘤裸鼠中,对照组肿瘤质量(1.20±0.12)g,体表面积(233.60±20.77)mm2;氯吡格雷组肿瘤质量(0.99±0.08)g,体表面积(192.30±13.28)mm2;替格瑞洛组肿瘤质量(1.04±0.11)g,体表面积(211.10±19.21)mm2;3组间肿瘤质量及体表面积之间差异无统计学意义(P>0.05)。MDA231移植瘤裸鼠中,对照组肿瘤质量(0.65±0.17)g,体表面积(149.80±27.08)mm2;氯吡格雷组肿瘤质量(1.04±0.24)g,体表面积(183.80±30.18)mm2;替格瑞洛组肿瘤质量(1.08±0.35)g,体表面积(201.30±45.62)mm2;3组间肿瘤质量及体表面积之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论 P2Y12受体拮抗剂对裸鼠移植瘤生长无明显促进或抑制作用。

5-羟色胺_(1/2)受体拮抗剂米安色林对大鼠睡眠呼吸暂停的影响

目的中枢5-羟色胺(5-HT)及其受体在呼吸调控中发挥着重要作用。呼吸调控不稳定可以导致不规则的呼吸以及呼吸暂停的发生。本研究的目的在于探讨5-HT1/2受体在大鼠睡眠呼吸暂停中的作用。方法成年SD大鼠10只,手术埋置脑电、肌电电极和微注射套管。通过体描箱和多导生理仪,监测大鼠脑电、肌电和呼吸。通过微量泵,向第四脑室匀速泵入5-HT1/2受体的拮抗剂米安色林(mianserin)(100μmol/L)40μl,观察大鼠给药前后呼吸暂停的变化。结果大鼠呈现两种呼吸暂停的类型:自发呼吸暂停(spontaneous apnea)和叹息后呼吸暂停(post-sigh apnea)。中枢微注射5-HT1/2受体拮抗剂米安色林减小了慢速眼球运动睡眠(non-rapid eye movements,NREM)和快速眼球运动睡眠(REM)期的叹息后睡眠呼吸暂停(P<0.05),而对NREM和REM期的自发呼吸暂停无影响(P>0.05),对总睡眠呼吸暂停指数也无显著影响(P>0.05)。在睡眠结构方面,米安色林对睡眠效率及睡眠结构无显著影响(P>0.05)。结论 5-HT和5-HT1/2受体在呼吸调控网络中扮演重要角色,并与大鼠中枢型呼吸暂停的发生密切相关。5-HT1/2受体的不同亚型既有兴奋性受体,又有抑制性受体。米安色林对5-HT1/2受体的双向调节作用可能导致呼吸暂停减轻。