泰比培南酯的合成研究

目的优化泰比培南酯的合成工艺。方法以(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(二苯基磷酰)氧基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苄酯(MAP)与3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷为起始原料,经取代、水解及酯化反应得目标化合物。结果目标化合物经IR、1H-NMR与MS确证结构,总收率56.7%。结论该制备过程操作简便,收率高,为中试生产提供了依据。

碳青霉烯类抗生素的发展与展望

碳青霉烯类抗生素为一组具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素,对β-内酰胺酶相当稳定,杀菌活性优于头孢菌素类抗生素,是治疗产超广谱β-内酰胺酶和头孢菌素酶等多重耐药菌所致院内严重感染的首选药物。本文简述碳青霉烯类抗生素的发展史,着重介绍亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南、多利培南和泰吡培南酯等药物的特点及临床地位。

替比培南匹伏酯及其侧链的合成研究进展

替比培南匹伏酯是一种新型的培南类口服抗菌药物,临床用于治疗儿童感染的肺炎、中耳炎和鼻窦炎等。介绍了替比培南匹伏酯的药理作用,综述了替比培南匹伏酯及其侧链的合成方法,并对其市场前景作了展望。

合成1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐的工艺改进

以苄胺为原料,经N-烃化、环合、催化氢解、N-保护、甲磺酰化、SN2取代、水解和缩合反应合成了1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐,总收率40%,其结构经1H NMR,IR和MS确证。

RP-HPLC测定替比培南酯中聚合物含量

目的建立RP-HPLC测定替比培南酯中聚合物含量的方法。方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(WatersXBridge C18,5μm,4.6 mm×250 mm),柱温为40℃;以0.025 mol/L磷酸二氢钠溶液(用1 mol/L氢氧化钠溶液调pH为6.0)-乙腈(50:50)为流动相,流速1.0 mL/min;检测波长220 nm,进样量10μL。结果替比培南酯对照液浓度在5.84～13.63μg/mL范围内具有良好的线性关系(r=0.9992);对照溶液在24 h内稳定;对照溶液精密度RSD为0.45%;定量限为0.58μg/mL;最低检出限为0.17μg/mL;重复性试验显示本方法重复性良好。结论此法灵敏度高,操作简便,准确可靠,可用于替比培南酯中聚合物含量的测定。

1-(1,3-噻唑啉-2-基)-3-巯基氮杂环丁烷盐酸盐的工艺研究

以2-巯基-2-噻唑啉为起始原料,经过甲基化、与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐发生亲核取代SN2、甲磺酰氯活化羟基、与硫代乙酸钾发生亲核取代SN2、碱性水解5个反应步骤,合成目标产物,总收率51.6%,HPLC纯度98.5%。各中间体及终产品通过熔点I、R、1HNMR、MS等手段进行了结构确证。该方法反应条件温和、操作简便、产品纯度高,适合工业化生产。

泰比培南对小鼠肺炎克雷伯菌大腿感染模型的PK/PD研究

目的:通过泰比培南对小鼠大腿克雷伯菌感染模型PK/PD研究,预测最佳PK/PD参数。方法:选用临床肺炎克雷伯菌1株,采用琼脂二倍稀释法检测药物的最低抑菌浓度(MIC);构建小鼠的肺炎克雷伯菌大腿感染模型,分三种剂量(50、15、3mg·kg^(-1))给予受试药物,观察给药24 h后大腿组织感染量变化,并采用HPLC法检测血药浓度。结果:体外测得MIC为0.03μg·mL^(-1);在小鼠的肺炎克雷伯菌大腿感染模型中,50、15、3mg·kg^(-1)三种剂量均对感染有治疗作用,PK/PD参数AUC/MIC、C_(max)/MIC、T>MIC的相关系数r^2分别为0.8、0.75、0.54。结论:体内PK/PD研究表明,AUC/MIC、C_(max)/MIC参数是反映泰比培南对小鼠的肺炎克雷伯菌大腿感染治疗效果主要的PK/PD参数。

泰比培南侧链合成工艺改进

报道了一种改进的泰比培南侧链合成方法.以苄胺和环氧氯丙烷为起始原料,经取代开环,N-烷基化反应构建四元环分子骨架,该中间体再经氢化、N-叔丁氧羰基化、O-甲烷磺酰化、取代反应、成盐等8步操作合成泰比培南侧链,总收率24.3%.与现有方法相比,反应条件温和,操作简便,试剂廉价易得.

电感耦合等离子体质谱法测定替比培南酯颗粒剂中铑和钯

建立了电感耦合等离子体质谱法测定替比培南酯颗粒剂中铑和钯的方法。采用微波消解法进行样品前处理,以铟作为内标物,采用在线内标加入法测定铑和钯的含量。铑和钯的质量浓度在0~30μg/L的范围内与离子信号强度线性关系良好,铑和钯的线性相关系数分别为0.9997,0.9996,检出限分别为0.009,0.005 mg/kg。测定结果相对偏差分别为1.36%,1.98%,加标回收率为96.8%~101.2%。该方法操作简便,重现性好,准确可靠,适用于替比培南酯颗粒剂中铑和钯的测定。

替比培南酯有关物质的合成

为了完善与强化对替比培南酯原料药的质量控制,建立替比培南酯原料药的质量标准,从替比培南酯的合成路线入手,分析并合成其中可能存在的5种有关物质:P1、P2、P6、P8、P9,并经~1H NMR和MS确证。纯度经HPLC确证在95%以上。合成的有关物质可以作为替比培南酯药物质量控制的杂质对照品,该合成方法条件温和、原料易得、操作简单。

替比培南酯原料药中钯残留监测方法的建立

目的建立测定替比培南酯(1)原料药中微量钯的方法。方法采用微波消解处理样品,石墨炉原子吸收分光光度法测定1中钯的残留量。结果钯在0.01~0.1μg/mL范围内与吸光度呈良好的线性关系(r=0.994);检测限为0.0024μg/mL;方法重复性试验RSD为5.27%;平均回收率为105.1%,RSD为2.10%(n=9)。结论该方法操作简便、灵敏准确,可用于微量钯含量的测定,为1质量控制提供依据。

替比培南酯缓释片的制备及体外释放特性考察

目的制备替比培南酯缓释片并对其体外释药特性进行研究。方法选用羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M为缓释骨架材料制备替比培南酯缓释片。采用正交设计法,以药物体外累积释放百分率为考察指标优化处方。结果制备的缓释片具有明显的缓释特征,体外释放符合一级释药动力学方程,释药机制为非Fick扩散。结论制备的替比培南酯缓释片具有较理想的体外缓释效果。

气相色谱法测定替比培南酯中的残留溶剂

目的建立替比培南酯中残留溶剂含量测定方法。方法采用程序升温顶空气相色谱法,使用毛细管色谱柱(DB-624,30 m×0.53 mm,3.0μm),测定乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、甲基叔丁基醚和N,N-二甲基甲酰胺的含量。结果7种残留溶剂的检测限在70.173~2.084μg/ml之间,精密度试验结果RSD在1.25%~4.34%之间,回收率测定结果在96.36%~100.98%。结论本方法简便、快速、灵敏度好、可有效测定替比培南酯中残留溶剂含量。

泰比培南酯药理作用及临床应用研究进展

泰比培南酯是目前唯一可口服的碳青霉烯类抗生素,对耐药性细菌感染有显著的活性。特别是对儿童口服抗菌活性突出,安全性高。本文通过对泰比培南酯近年的药理作用、临床应用与药代动力学研究进展进行综述,为以后国内临床研究及应用提供参考。

替比培南侧链的合成工艺研究

替比培南侧链是合成目前世界上唯一的口服型碳青霉烯类抗生素替比培南酯的关键中间体。以苄胺和和环氧氯丙烷为起始原料,经开环、分子内环合、甲磺酰化、催化氢化、缩合、S_N2取代、碱性水解和酸化等8步反应合成了替比培南侧链,工艺总收率52.6%,其结构得到~1H-NMR和IR确认。该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、收率高、成本低,适合工业化生产。

替比培南匹伏酯颗粒微生物限度检查方法的验证实验研究

目的:建立替比培南匹伏酯颗粒微生物限度检查方法。方法:按《中国药典》2010年版附录微生物限度检查法中细菌、霉菌及酵母菌计数方法和控制菌检查方法进行验证。采用平皿法、离心沉淀法、薄膜过滤法及方法联合使用,以试验菌株菌数回收率不低于70%为要求,进行细菌、霉菌及酵母菌计数方法选择,以试验组中检出大肠埃希菌为目标对控制菌进行方法试验。细菌计数、控制菌检查采用离心沉淀法联合薄膜过滤法;霉菌及酵母菌计数采用常规平皿法。结果:计数方法验证中试验组的五种菌株回收率均大于70%,控制菌检查试验组中检查出阳性对照菌。结论:建立的微生物限度检查方法可靠、准确,可作为替比培南匹伏酯颗粒微生物限度检查方法。

替比培南匹酯颗粒的制备及体内外评价

目的制备替比培南匹酯颗粒并测定其体外溶出曲线,考察其在Beagle犬体内的药动学特征。方法先用湿法制粒制备含药内核颗粒,再用流化床进行底喷包衣,考察不同包衣层(隔离层、掩味层、矫味层)增重对产品体外溶出的影响,确定各层最佳增重;采用正交实验法确定掩味层中各包衣组分(乙基纤维素水分散体、尤特奇NE30、羟丙基甲基纤维素E6)的最佳比例;以替比培南匹酯颗粒为参比制剂,进行体外溶出行为和Beagle犬体内药动学对比实验。结果自制制剂和参比制剂体外溶出行为相似,在犬体内的AUC_(0~∞)、t_(max)和C_(max)分别为(4678±652)和(4215±897)h·μg·L^(-1)、(1.5±0.55)和(1.17±0.41)h、(1838±179)和(1915±402)μg·L^(-1),差异均无统计学意义(P>0.05)。以AUC_(0~t)计算得自制制剂的相对生物利用度为(118.67±14.57)%。结论本文研究出的替比培南匹酯颗粒处方工艺可行,质量稳定,与参比制剂相似,可为其仿制研究提供依据。

替比培南及其侧链的合成研究概况

替比培南匹伏酯由日本惠氏立达公司研究开发,2002年转让给日本明治制药株式会社,2009年上市,是第一个可以通过口服入药的碳青霉烯类抗生素。替比培南匹伏酯抗菌谱广,对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌活性,而与其它注射用的培南类抗生素相比,替比培南匹伏酯也表现出相同或更好的抗菌效果。替比培南侧链的工艺研究作为替比培南匹伏酯合成的关键,对替比培南及其侧链的结构与合成方法进行综述。

替比培南匹伏脂的体外抗菌作用研究

目的评价替比培南匹伏脂的体外抗菌作用。方法用琼脂对倍稀释法测定替比培南匹伏脂对519株临床分离菌的体外抗菌活性。结果对革兰阳性球菌中的肺炎链球菌、化脓性链球菌及对甲氧西林敏感的金葡菌和凝固酶阴性的葡萄球菌,替比培南匹伏脂均显示良好的抗菌活性。尤其是对青霉素不敏感肺炎链球菌,替比培南匹伏脂的MIC50最低,为0.25 mg·L-1。本品对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、产ESBLs和不产ESBLs的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌、易产诱导酶的阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌的MIC50为≤0.03～5.00 mg·L-1,低于其他5种抗菌药物。结论替比培南匹伏脂对社区感染中常见病原菌有较好的抗菌活性。

国产替比培南体外杀菌及耐药性

目的评价国产替比培南对我国2009—2011年临床分离致病菌的体外杀菌作用及耐药菌产生情况。方法 53株致病菌为2009—2011年北京、济南、上海、广州、深圳、武汉、重庆、长沙和昆明9座城市的9家医院临床分离而得。替比培南的最低杀菌浓度(MBC)测定采用标准肉汤二倍稀释法,替比培南及对照抗菌药的杀菌曲线绘制及耐药研究采用菌落计数法。结果 MBC和杀菌曲线测定表明,替比培南对所测53株菌中50株菌的MBC/最低抑菌浓度(MIC)≤2,且随药物浓度升高,杀菌速率无明显提升,为时间依赖性杀菌药物。耐药频率及诱导耐药试验显示,替比培南药物浓度≥4倍MIC时,自然耐药突变频率基本≤10-8,连续14代诱导的MIC值改变不超过4倍,不易诱导产生耐药。结论国产替比培南对我国2009—2011年临床分离革兰阳性及阴性致病菌均具有很强的杀菌作用,且不易诱导产生耐药,值得进一步研究。