帕金森病：首个COMT抑制剂Tolcapon上市

ＣＯＭＴ抑制剂Ｔｏｌｃａｐｏｎ（Ｔａｓｍｅｒ＾Ｒ）据说能延缓帕金森病的恶化，改善病人的生活质量。特别是运动机能波动的病人可得益于Ｔｏｌｃａｐｏｎ。它可使左旋多巴（参见ＤＡＺ６／９７．３３－３４页）的作用增强、稳定，作用持续时间延长。Ｔｏｌｃａｐｏｎ不久将在德国上市。

Tolcapone治疗30例帕金森病的临床观察

通过自身对照,开放性研究的方法,应用托卡朋(Tolcapone,150～300mg/d)联合多巴制剂,治疗30例对多巴制剂出现药效衰退的原发性帕金森病患者6周,观察并评估治疗前和治疗后改良的Webster评分,每天觉醒状况下“开”期,多巴制剂的用量和治疗后出现的副作用.27例患者完成该试验,治疗后患者上述功能评分(11.52±3.90)较治疗前(17.04±4.48)明显好转,10例有明确“开”“关”现象的患者“开”期显著延长,平均增加2个多小时,8例患者加用托卡朋后,多巴制剂减量了34.6%.托卡朋联合多巴制剂治疗对多巴制剂出现药效衰退的原发性帕金森病患者,疗效明显.安全性好.

托卡朋添加治疗帕金森病疗效观察

目的观察儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）托卡朋提高已服用复方左旋多巴的帕金森病（PD）患者的疗效、改善运动波动的情况及药物的安全性。方法50例PD患者分为试验组和对照组,每组25例,试验组应用托卡朋,每次100mg,每日3次;对照组应用安慰剂,方法相同。用药后每个月进行肝功的检查,具有运动波动的患者通过患者日记记录时间变化;观察期6个月。结果治疗后第1、2个月的统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分试验组与对照组的差异无显著性意义（P〉0.05）;第3个月至第6个月的UPDRS评分差异有显著性意义（P〈0.05-0.01）;试验组治疗后的UPDRS评分与治疗前比较,差异有非常显著性意义（P〈0.01-0.001）;试验组治疗后第1、第2个月的改良Honhe-Yahr分级与治疗前比较差异无显著性意义（P〉0.05）,治疗后第3个月至第6个月与治疗前的差异有显著性意义（P〈0.05）;治疗后,试验组患者的运动波动有明显改善（P〈0.01）;试验组患者服用托卡朋后出现口干、恶心呕吐及便秘各3例,乏力、失眠、腹泻各2例,肌肉酸痛、腹胀、多汗、烦躁各1例,均未影响服药;服药期间,患者肝功能检测结果无明显改变。结论托卡朋可提高已服用复方左旋多巴PD患者的疗效,改善运动波动,且使用安全。

托卡朋治疗帕金森病安全性评价

目的:采用安慰剂作对照,评价托卡朋治疗帕金森病安全性。方法:托卡朋组给药剂量每次100 mg po,tid;安慰剂组每次1片,tid,po,疗程6个月。分别于服药前后,对患者的症状、体征、血尿常规、肝肾功能及心电图、B超进行检查。结果:入组患者240例,安全性数据集240例,试验组与对照组各120例;两组分别有27例 (22．5％)和20例(16．67％)发生不良反应,经比较差异不明显,P>0．05。结论:托卡朋治疗帕金森病是安全的。

托卡朋的合成

以 3,4- 二羟基苯甲酸为原料 ,经 4步反应合成帕金森氏治疗药托卡朋 ,总收率 10 7% .

答是美联合复方左旋多巴治疗帕金森病的疗效观察

目的研究复方左旋多巴联合答是美治疗 30例帕金森病的疗效及安全性。 方法采用开放性自身对照研究方法 ,并以改良的Webster、试行的UPDRS评分标准及病人日记进行观察。 结果与单用复方左旋多巴比较 ,加用答是美治疗 6周后 ,“开”期潜伏期缩短 2 6 .3min ,“开”期持续时间增加 2 .9h ,平均总有效率为 6 0 .0 % ,结果有非常显著性差异 ,不良反应轻微而少见。

国产托卡朋片治疗帕金森病有效性及安全性的临床研究

目的评价国产托卡朋片剂治疗帕金森病(PD)的有效性及安全性。方法观察PD患者80例,采用随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。将PD患者随机分为托卡朋片治疗组和安慰剂组,每组40例,给予观察药物托卡朋片或安慰剂1片,每天3次,总观察时间为26周。主要疗效指标采用国际通用的评价PD症状的UPDRS评分。次要疗效指标是包括“关”的时间缩短,正在接受左旋多巴制剂治疗的患者从基线到试验结束时,每日左旋多巴制剂剂量减少。结果对稳定性PD患者治疗26周,服用托卡朋片组PD患者的UPDRS评分较安慰剂组明显降低(P<0.01)。用于伴有症状波动的患者:80例PD患者中,有明显“开-关”现象者21例,服用托卡朋组与安慰剂组相比,“关期”平均减少38%、“开期”平均延长22%,有68%伴有剂末现象的PD患者服用托卡朋后出现剂末现象减少,而只有37%伴有剂末现象的PD患者服用安慰剂后出现剂末现象减少(P<0.01)。其中12例口服左旋多巴制剂的患者,加服托卡朋后有5例该制剂减量。患者加用托卡朋前、后,血尿常规,肝肾功能检查结果皆在正常范围内,心率、血压和心电图无明显变化。80例中有35例出现不同类型的不良反应,托卡朋组75%、安慰剂组45%,差异非常显著(P<0.01)。患者出现的异动症、恶心、厌食、肌阵挛、失眠等副作用在减少左旋多巴制剂的用量时,副作用大大降低或消失。结论COMT抑制剂托卡朋能够改善PD患者的运动功能,是治疗PD有效的辅助药物,在波动性PD患者中可出现“关期”的时限缩短,“开期”时限的增加。

托卡朋的合成

以 4-苄氧基 - 3-甲氧基苯甲醛 (2 )和对溴甲苯为原料 ,经格氏反应、氧化、脱苄基、硝化得 4-羟基 - 3-甲氧基 - 5 -硝基 - 4′-甲基二苯酮 ,续经脱甲基制得托卡朋 ,总收率以 2计为 6 1.2 %.

国产托卡朋片在治疗帕金森病中的应用

目的评价国产托卡朋片剂治疗帕金森病(PD)的有效性。方法观察PD患者80例,采用随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。将PD患者随机分为托卡朋片治疗组和安慰剂组,治疗组41例,安慰剂组39例,给予观察药物托卡朋片或安慰剂1片,每天3次,总观察时间为26周。疗效指标采用国际通用的评价PD症状的UPDRS评分。结果PD患者治疗26周后,用UPDRS评分从认知功能、震颤、肌僵直、运动减少和自主神经等方面进行比较。托卡朋组PD患者在认知功能、肌僵直、随意运动减少等项目较安慰剂组有明显改善(P均<0.05)。口服托卡朋后自主神经症状和震颤的UPDRS评分同安慰剂组比较差异无显著性(P均>0.05)。结论儿茶酚-O位-甲基转移酶(COMT)抑制剂托卡朋能够改善PD的运动功能,尤其是运动减少和肌僵直,同时能改善患者的认知功能。

托卡朋衍生物PCDNA抑制Aβ42纤维化并降低其细胞毒性

淀粉样β蛋白(amyloid-βprotein,Aβ)在脑内的异常聚集是诱发阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的重要原因,因此开发抑制Aβ聚集的药物是治疗AD的重要手段之一。前期研究发现托卡朋能抑制Aβ42聚集并降低Aβ42聚集物诱导的细胞毒性,但临床研究发现托卡朋有很强的肝毒性。为了降低托卡朋的肝毒性,对其侧链结构进行改造并获得其衍生物苯乙基(E)-2-氰基-3-(3,4二羟基-5-硝基苯)-丙烯酸酯(PCDNA)。通过硫磺素T(thioflavin T,ThT)和原子力显微镜(atomic force microscopy,AFM)实验研究了PCDNA对Aβ42纤维化的抑制作用;通过细胞毒性实验研究了PCDNA对Aβ42聚集物诱导的细胞毒性作用;并研究了PCDNA对成熟Aβ42纤维的解聚作用。最后,通过分子对接实验研究了PCDNA与Aβ42五聚体之间的相互作用。这些实验结果为研究托卡朋结构类似物作为Aβ抑制剂奠定了基础。