应用毒性评价软件工具和Toxtree软件预测硝基烃及其衍生物的毒性

目的采用毒性评价软件工具(TEST)和Toxtree软件预测硝基烃及其衍生物的危害性,包括急性经口毒性、发育毒性、致突变性及致癌性。方法在化学品商业平台Aladdin和MACKLIN在售的1200余种硝基烃及其衍生物中,逐个筛选了449种仅含有≤2种官能团的硝基烃及其衍生物,并应用TEST和Toxtree软件预测其毒理学关注阈值(TTC)、急性毒性[大鼠经口半数致死量(LD_(50))]、发育毒性、致突变性(Ames实验)和致癌性,致癌性包括遗传毒致癌性结构预警(GC SA)和非遗传毒致癌性结构预警(NGC SA)。结果基于修订的Cramer决策树,所有的硝基烃及其衍生物均被预测为TTCⅢ类物质;66.4%硝基烃及其衍生物的大鼠经口LD_(50)预测值属于全球化学品统一分类标签制度分类法(GHS)急性经口毒性第4类,23.2%属于GHS急性经口毒性第5类;78.8%的硝基烃及其衍生物的大鼠经口LD_(50)预测值属于“低毒”,18.3%属于“中毒”;47.4%硝基烃及其衍生物被预测为发育毒性阳性,88.2%提示有GC SA,94.0%被预测为致突变性阳性,仅2.9%提示有NGC SA;各结构分类的预测结果和46种硝基烃的详细预测结果表明,绝大多数多环芳烃前驱物的硝基衍生物均被预测为具有发育毒性、致突变性和遗传毒致癌性。结论绝大多数硝基烃及其衍生物具有急性经口毒性,这与硝基官能团的存在有关,但大部分硝基烃及其衍生物的急性经口毒性预测值属于“中毒”和“低毒”;大多数硝基烃及其衍生物被预测为具有致癌性和致突变性。对于官能团复杂的硝基烃及其衍生物,TEST和Toxtree的预测准确性尚显不足。

应用Toxtree平台预测中草药重要成分的致癌性和遗传毒性

应用Toxtree平台预测研究人员建立的中草药重要成分数据库中984种中草药重要成分的致癌性和遗传毒性。结果发现:在984种中草药重要成分中,共有255种具有遗传毒致癌性结构预警(SA),141种有非遗传毒致癌性SA,284种有Ames试验SA,761种有啮齿类体内微核试验SA。本文给出了各结构分类的预测结果,并给出了120种黄酮类化学物的致癌性和遗传毒性预测结果。中草药重要成分的Toxtree QSAR预测结果,可用于识别潜在的健康危害,筛选、评价实验的优先性。但预测结果提示,尚有一些问题有待于解释、进一步优化SA和模型的评价。

利用Toxtree平台预测中草药重要成分的毒理学关注阈值

目的通过对中草药重要成分进行毒理学关注阈值(Threshold of toxicological concern,TTC)预测,以建立针对中草药成分毒性筛选和危险评定方法。方法利用本研究已建立的中草药重要成分的QSAR预测毒性数据库,Toxtree平台中的Cramer决策树,扩展的Cramer决策树和Krose TTC决策树3个软件预测中草药重要成分的TTC。结果本研究无法获得暴露数据,只能得到中草药重要成分的TTC值,因此简化了Krose TTC决策树。对984个中草药重要成分进行TTC预测,发现共有255个中草药成分具有遗传毒性结构预警,预测的TTC为每人0.15μg/day;共有729个中草药成分无遗传毒性结构预警,预测的TTC分为I、II、III三类,每类分别有141、9、579个,对应的TTC分别为每人1 800、540和90μg/day。对具有代表性的黄酮类化合物的无遗传毒性的III类各化学物进行列表分析。结论 TTC方法可对暴露量低或者缺乏毒性资料的中草药重要成分进行毒性预测,为危险评定提供有价值的初步信息,并可评价进一步试验的优先性。

基于in vitro和in silico技术的化学品眼刺激性评价替代方法研究

建立基于荧光素漏出试验(Fluorescein Leakage test,FL test)和计算机模拟评价(in silico)技术的化学品眼刺激性初步评估和筛选的替代方法,并探讨其替代整体动物眼刺激性试验(Draize test)的可能性。分别采用FL test和Toxtree软件对经济合作与发展组织(the Organization for Economic Co-operation and Development,OECD)推荐的8种实验室能力验证物质的眼刺激性进行检测,并对结果进行分级。同时,分别比较两种方法测定结果的一致性。FL试验在判断受试物是否为严重刺激性/腐蚀性时和在进一步判定物质是否为严重刺激性/腐蚀性、中度刺激性或轻刺激性/无刺激性时,结果均具有较好的一致性(Kappa值为1,P=0.005;Kappa值为0.579,P=0.035)。Toxtree软件预测结果显示其更适合对“轻刺激性/无刺激性”受试物进行初步筛选。FL test是一种有效的眼刺激性评价体外替代方法,具有良好的应用和推广价值,更适用于判定有严重眼刺激性/腐蚀性的化合物,或作为“自上而下”眼刺激性评价分层组合测试策略中首先开展的实验。Toxtree预测结果可作为眼刺激性综合评估的参考数据。

QSAR方法预测中草药重要成分毒性的初步评价

本研究初步评价Toxtree、T.E.S.T.、TOPKAT和Derek等QSAR平台,对中草药重要成分实验数据子库的预测可靠性。对数值型数据评价计算外部验证的相关系数Q^2,对分类型数据计算Cooper统计量。实验数据子库中,共83种成分有大鼠经口LD_(50)实验数据,计算T.E.S.T.的Q^2=0.76,TOPKAT的Q^2=0.39。共28种成分有致癌性实验数据,其中致癌性阳性16种,致癌性阴性10种,致癌性不确定2种,实验阳性物比例=16/28=57.1%。Toxtree预测准确性为57.1%,TOPKAT预测准确性为53.6%,Derek预测准确性为50.0%;共46种成分有Ames试验数据,试验阳性14种,阴性32种,实验阳性物比例14/46=30.4%,Toxtree预测准准确性为67.4%,T.E.S.T.预测准确性为76%,TOPKAT预测准确性为71.1%,Derek预测准确性为73.9%。由于不同的原因,对发育毒性、骨髓微核试验、及其他终点难以进行评价。本文提出(Q)SAR预测模型应按OECD验证5项原则进行全面的和标准化的评价。强调要定义明确毒性终点和模型应用域。毒性是复杂的生物现象,不要满足于过于简单的数值。而且,生物毒性数据均具有不确定性。